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[中圖分類號] R446.6[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-7210（2010）10（b）-064-02
Laboratory diagnosis and evaluation of 78 cases of multiple myeloma
HUANG Cuibo
(Department of Clinical Laboratory, the National Hospital of Guangxi Zhuang Autonumous Region, Nanning 530001, China)
[Abstract] Objective: To evalute the diagnostic value of serum immunofixation electrophoresis (IFE), serum protein electrophoresis and immunoglobulin assay in the mutiple myeloma (MM). Methods: Serum sample from 78 patients with MMwere detected and compared by IFE, serum protein electrophoresis and immunoglobulin assay. Results: 78 patients with MM of IFE were positive. M belt appeared in 72 serum samples, in which IgG, IgA, IgM, free light chain and double chain type were 52.6%,29.5%,1.3%,15.1% and 2.5%. The major M protein of IgG and IgA was κ type and 12 patients with renal insufficiency were subject to λ type. Content of immunoglobulin and light chain type increased obviously, accompanying with else abnormal component. Conclusion: Serum protein immunofixation electrophoresis can be valuable to the diagnosis of MM with accurate type for M protein, good specificity, high sensibility, at the same time decrease missed diagnosis and misdiagnosis.
[Key words] Multiple myeloma; immunofixation electrophoresis; Immunoglobulin; Serum protein electrophoresis
M蛋白是多發性骨髓瘤（MM）的特征之一，它是由單細胞系漿細胞株所合成的單一免疫球蛋白，免疫固定電泳（IFE）是免疫球蛋白增殖病鑒定的一項新技術，它包括瓊脂凝膠電泳和免疫沉淀兩個過程的操作，它能對M蛋白進行準確分型和鑒定。筆者將78例多發性骨髓瘤患者血清進行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、免疫球蛋白測定，現分析如下：
1 材料與方法
1.1 標本來源
2007年1月～2009年12月在我院住院的多發性骨髓瘤患者78例，按WHO制訂的診斷標準確診，其中，男54例，女24例；男女比例為2.25∶1；最小年齡33歲，最大年齡83歲，中位年齡57歲。其中12例以腎功能不全入院，后確診為多發性骨髓瘤。
1.2 方法
①血清蛋白電泳：采用法國Sebia Hydrasys全自動電泳分析系統進行電泳和掃描。②免疫固定電泳：采用法國Sebia Hydrasys全自動電泳分析系統及原裝配套試劑盒，取按操作規程稀釋的患者血清10 μl加入點樣梳內，經瓊脂糖凝膠板電泳后，在每份樣本的6個泳道上分別加入抗IgG，抗IgA，抗IgM，抗KAP，抗LAM血清10.5 μl。孵育，固定，沉淀蛋白，吸去多余的血清，干燥，酸紫染色，脫色，烘干，觀察結果。③免疫球蛋白含量測定：采用美國德靈公司生產的BN2特種蛋白分析儀及原裝配套試劑盒，利用免疫散射比濁法進行測定。
2 結果
78例多發性骨髓瘤分型結果：IgG占52.6%，IgA占29.5%，IgM占1.3%，游離輕鏈型占15.1%，其中IgG，IgA型以κ型為主。首診以腎功能不全入院的12例患者中，IgG λ型6例，IgA λ型3例，IgG κ型2例，LAM型1例，λ型占了75%。
78例多發性骨髓瘤血清免疫固定電泳檢出率均為100.0%，血清蛋白電泳的檢出率為92.3%，其中IgA 和輕鏈型血清蛋白檢出率分別為82.0%和63.0%。因此免疫固定電泳的檢出率明顯高于血清蛋白電泳。
各型多發性骨髓瘤的免疫球蛋白定量結果見表1。表1顯示同型的免疫球蛋白顯著升高。
表1 各型多發性骨髓瘤的免疫球蛋白定量結果(mg/dl)
Tab.1Quantitative results of various types of multiple myeloma immunoglobulin (mg/dl)
3 討論
多發性骨髓瘤是漿細胞病中最常見的一種惡性腫瘤，其發病率近年有逐漸上升趨勢，其免疫學特征表現為血清及尿中出現M蛋白、血清免疫球蛋白明顯降低。增生的漿細胞浸潤及其所生成的產物可引起一系列器官功能障礙，臨床多有骨痛、溶骨損害、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等表現[1]?；颊叨嘁怨峭础⒛I病等繼發病就診，常被誤診為骨折、腎小球腎炎等疾病。據不同醫院統計資料分析，誤診率可達54.00%～69.11%[2]。在我院確認的78例多發性骨髓瘤中，其中12例是以腎功能不全入院，3例是以骨折入院后經血清免疫固定電泳、血清蛋白電泳、免疫球蛋白測定及骨髓細胞學檢查確診為多發性骨髓瘤。在這12例以腎功能不全入院的患者中，9例是λ型占75%。多發性骨髓瘤中，λ鏈腎損害發生率高于κ鏈，所有尿中排泌本-周蛋白的患者均發展至腎損害[3]，本組實驗與文獻報道一致。因此對腎功能不全者應做免疫固定電泳檢測以避免誤診或漏診，同時對免疫固定電泳為λ型的患者應密切關注其腎臟功能的損傷。
血清蛋白電泳雖然具有簡單、快速、經濟的優點，但在多發性骨髓瘤出現M蛋白早期或非惡性單克隆γ球蛋白增多時，多克隆性免疫球蛋白常不減低，單克隆性蛋白因含量低，在血清蛋白電泳中M蛋白峰弱或隱含于正常β或γ區帶而被忽略。另外輕鏈病和重鏈病的M成分在蛋白電泳圖上通常不明顯，在血清蛋白電泳中不一定出現M帶，易造成漏診，此時應進行免疫固定電泳，因免疫固定電泳靈敏度為0.5～1.5 g/L，其靈敏度高于血清蛋白電泳。在本組實驗中，血清蛋白電泳檢出率為92.3%，其中輕鏈型檢出率僅占63.0%，IgA型檢出率為82.0%，免疫固定電泳檢出率均為100.0%，檢出率明顯高于血清蛋白電泳，而且免疫固定電泳能對M蛋白進行準確分型。M蛋白的分型對多發性骨髓瘤的診斷和鑒別診斷、預后及治療具有重要意義。由于不同的免疫球蛋白類型會出現不相同的臨床結果[4]。免疫固定電泳能有效地減少漏診，同時能快速地為臨床提供確診依據。
多發性骨髓瘤是單克隆漿細胞惡性增殖，產生的免疫球蛋白是均一的單克隆性，呈同一型、同一亞型、同一基因型。惡性漿細胞的增生，抑制正常免疫球蛋白的產生，因此M蛋白所屬免疫球蛋白顯著增高（大多在30 g/L以上）[5]。由表1可知，不同類型的多發性骨髓瘤中，同型的免疫球蛋白明顯升高，其他各種免疫球蛋白正常或相對降低。M蛋白的數量反映腫瘤容量的大小和單克隆增生的程度，而免疫球蛋白定量測定有助于確定M蛋白的類別及數量。因此，多發性骨髓瘤患者應進行免疫固定電泳對M帶準確分型后，測定免疫球蛋白含量有助于臨床觀察療效。
免疫固定電泳技術是一種特異、靈敏及分辨率高的快速分離及鑒別單克隆蛋白的方法，它具有比骨髓細胞學檢查更簡單、快速的優勢。因此免疫固定電泳是快速鑒別與診斷多發性骨髓瘤的最理想的方法，同時免疫球蛋白的測定能進一步印證分型結果，并能給臨床觀察療效提供有利的依據。
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MM是一種漿細胞的惡性腫瘤，能侵犯全身各組織，臨床表現為多系統多樣化，主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變為主。由于在病程早期特征性不強，患者往往因各種骨痛、病理性骨折或腎功能改變而到骨科、腎病科就診，常導致早期的誤診、漏診[1]。我們對66例MM患者及30例健康對照人群同時進行檢測血清輕鏈κ，λ，現將結果報告如下。
1.臨床資料和方法：
1.1 病例選擇：共收集病歷66例，全部系我院2010年1月至2013年1月血液內科住院病歷及門診病歷，年齡40～80歲，平均年齡60歲，男，女各33例，所有病歷經血清蛋白電泳確診為MM。選30例健康體檢者作為正常對照組，年齡20～60歲，平均年齡40歲。所有標本清晨空腹抽取靜脈血3ml，離心，取血清待用。
1.2 儀器與試劑：儀器：采用美國immage800特定蛋白分析儀。試劑盒：本室采用BECKMAN COULTER公司的產品，為液體試劑，無須預處理。
1.3 檢測方法：采用速率散射免疫比濁法，靜脈采血3ml送檢。標本禁止溶血、脂血。
1.4 數據處理 兩實驗組進行t檢驗，組間進行兩兩比較。
2.結果：
2.1 實驗組與對照組血清輕鏈κ，λ（mg/dl）結果見表1。
由表1可見，實驗組與對照組血清輕鏈κ，λ比較，實驗組κ，λ均增高（p〈0.05），對照組無明顯改變（p〉0.05 ），
2.2實驗組隨年齡增大，性別不同，血清輕鏈結果見表2。
實驗組隨年齡增大，性別不同，血清輕鏈κ，λ值（x±s）（mg/dl）
由表2可見，組間進行兩兩比較，發現MM患者男性血清輕鏈κ，λ值顯著高于女性（p〈0.01），并隨年齡增大更明顯（p〈0.01）。
3.討論：
多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞異常增生的惡性腫瘤。一種進行性的腫瘤性疾病.其特征為骨髓漿細胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白，Bence Jones蛋白質游離的單克隆性κ或λ輕鏈過度增生，發病率估計為2～3/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲. 男多于女。輕鏈占20%，分泌輕鏈者占100%，κ/λ比例為1.2∶1。80%～100%有凝溶蛋白尿，極易出現高鈣血癥、腎功能不全和淀粉樣變性，預后很差。腎臟損害是MM常見和重要的并發癥，也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性腎功能衰竭是多發性骨髓瘤的重要并發癥之一，也是診斷上的重要線索，它可發生在多發性骨髓瘤的任何階段。通過本實驗可見，66例MM患者κ，λ均增高（p〈0.05）， 對照組無明顯改變（p〉0.05 ），而且MM患者男性血清輕鏈κ，λ值顯著高于女性（p〈0.01），并隨年齡增大更明顯（p〈0.01）。多發性骨髓瘤起病徐緩，可有數月至十多年無癥狀期，早期易被誤診。血清游離輕鏈檢測不存在上述做免疫固定電泳所需按重濃度稀釋問題，并且為定量檢測，且游離κ 和λ 不受腎臟功能及尿量影響，有較好的特異性和靈敏性[2]。因此，檢測血清輕鏈κ，λ，可及早預防多發性骨髓瘤。檢測血清輕鏈κ，λ對MM的診斷具有較高的敏感性和特異性，且檢測方法簡便、快速，無創傷，不會對患者造成痛苦，并可及早預防MM，尤其年齡>40歲的男性患者更應隨時監測。
作者簡介：
楊小燕（1975-）女，醫學檢驗本科，江西省贛州市人民醫院檢驗科，主管技師，主要從事臨床生化檢驗研究
隨著年齡的增長，多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的發病率漸高，其起病緩慢，癥狀、體征多樣化，臨床漏診、誤診率高，預后差，早期診斷相對困難[1~3]。在我國，人口的年齡構成正趨向于老齡化，因而有必要尋求一條符合循證影像醫學的途徑，對該病進行早期篩選、確診、療效觀察、預后估計。MRI作為一種先進的影像學診斷技術，正在MM的診斷中發揮越來越重要的作用。
1 MM的病理及骨質破壞機制
MM是以原發性惡性漿細胞在骨髓中無節制的增殖伴有異常的單克隆免疫球蛋白的生成為特征的漿細胞惡性腫瘤[4]，常破壞骨組織，引起多發溶骨性病變，以脊柱、肋骨、顱骨、骨盆較為常見[5]。多發性骨髓瘤的病因尚不明確。我國多發性骨髓瘤發病率約為1/10萬，低于西方發達國家（約為4/10萬）。發病年齡大多為50～60歲，40歲以下者較少見，男女之比為3∶2。
MM造成的骨質損害多種多樣，它與骨髓細胞分泌破骨細胞活動因子有關，包括淋巴毒素、白細胞介素1、白細胞介素6和腫瘤壞死因子。白細胞介素1抑制骨細胞的膠原合成，增強膠原酶及基質降解酶(因子)的基因表達，激活破骨細胞，造成骨質疏松、骨質破壞和病理性骨折，而白細胞介素6是一種骨髓瘤細胞生長因子，增多的骨髓瘤細胞可以合成更多的破骨細胞活動因子，導致骨髓有更多的破骨細胞聚集與破骨活動，分泌更多的白細胞介素6。許多參與血管形成并具有趨化活性或絲裂原活性的分子如FGF、VEGF、HGF、IGF-1等也參與MM的發生、發展[6]。
Jantunen E等[7]進行組織學研究揭示在骨髓瘤細胞周圍存在過度的骨吸收，并有嚴重的骨形成抑制。一旦骨髓瘤細胞侵犯了骨髓，就會黏附到基質細胞上，誘導破骨細胞活化因子的分泌，包括IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-β，這些因子促進基質細胞和成骨細胞分泌腫瘤壞死因子相關誘導細胞因子，或稱為TRANCE（屬于腫瘤壞死因子家族的成員[8]），它可以誘導破骨母細胞分化和成熟[9]，TRANCE的活性能被骨保護素阻滯，TRANCE和骨保護素精巧的平衡調節著健康個體的成骨活動，MM患者的這種調節被打亂，是通過共結合(蛋白)聚糖（產生于漿細胞表面）增多使TRANCE過度表達和骨保護素失活。未受抑制的破骨活動促進了基質細胞因子的產生和釋放，這直接和間接的導致了MM的進一步增殖，骨組織的破壞促進MM細胞的生長和MM細胞促進骨破壞形成惡性循環，從而導致嚴重的骨量減少和脊柱壓縮性骨折。
2 MRI診斷MM的應用及研究進展
2.1 MM的MRI表現
正常骨髓含有較多的脂肪成分，正常骨髓在MRI上常表現為短T1、中等T2信號，MRI對骨髓的改變（成分、數量、分布）很敏感。MM在T1WI上顯示較好，多表現為高信號背景下的出現不同信號強度的低信號；在T2WI序列上未經治療的病變表現為高信號，而對治療有反應時則表現為信號不同程度的減低；STIR序列由于脂肪信號被抑制，病灶高信號較T2WI更明顯[10,11]，MR增強掃描有利于同其他病變的鑒別診斷。是否可以采用Flair、DWI等其他序列以有利于同其他病變的鑒別診斷，這也是我們應該進一步研究的方面。
1996年Stabler等[12]通過細胞學對照將MM的MRI表現分為正常型、彌漫型、局灶型、混合型、“鹽和胡椒”型共5 種類型。①正常型：椎體T1WI呈等信號或稍高信號;②彌漫型：椎體T1WI表現為彌漫性低信號，T2WI為高信號；③局灶型：T1WI呈大小數目不等、形態不規則的低信號，T2WI為高信號；④混合型：椎體T1WI呈彌漫性低信號背景下可見灶狀更低信號灶，T2WI呈不均勻高信號；⑤“鹽和胡椒”型：椎體T1WI呈彌漫性斑點狀高或低的混合信號，T2WI呈彌漫性斑點狀低或等的混合信號。不同研究者[13-15]對MM的MRI表現進行觀察分型，得到的結果與Stabler等[12]的結果一致性較好。龍莉玲、張華等[13，14]認為該分類法在某種程度上具有一定的代表性,可基本覆蓋MM的MRI 表現形式,且避免了各型之間的重疊。
2.2 MRI分型和MM的臨床分期、病理相關性
MRI 分型與臨床分期的相關性：Stabler等[12]報道,MRI表現為正常型及“鹽和胡椒型”的病例其骨髓浸潤較輕，均見于臨床Ⅰ期MM，其骨髓漿細胞的百分比較低（8.4±2.5）；而彌漫型等其他類型均見于Ⅱ、Ⅲ期MM，其骨髓浸潤程度相對較輕重，其骨髓漿細胞的百分比較高（30.5±6.7、45.2±11.2）。從而提示MM的MRI表現類型與臨床分期之間可能存在某種程度的聯系，根據MM的MRI表現類型有助于臨床分期和預后。并發性骨折多發生在臨床Ⅱ、Ⅲ期的MM，且多為MRI浸潤型的病例。故可認為，MRI為彌漫型的Ⅲ期MM者發生骨折的危險性較高，應予以高度重視[13，14]。
MRI 分型與病理的相關性：Stabler等[12]報道當骨髓內少量漿細胞浸潤時，骨髓內脂肪細胞的數量正常或輕度增多，脂肪與水的比例變化不大，其MRI信號無異常改變，為正常型；彌漫型、局灶型、混合型的骨髓浸潤系骨髓內正常的脂肪細胞被病理性的漿細胞替代而減少或漿細胞聚集形成瘤結節所致，T1WI上受累的骨髓呈彌漫性或結節狀低信號或兩者相混合；而“鹽和胡椒”型系骨髓中彌漫不均的小顆粒狀瘤細胞小灶與周圍脂肪細胞及部分紅骨髓相互混雜，形成T1WI黑白相間的點狀或小顆粒狀混雜信號影。
2.3 MM在MRI上同轉移瘤的鑒別診斷
脊柱是MM與轉移瘤的好發部位，MRI表現相似，同志勤等[16]提供了以下幾點鑒別診斷。①病變分布的區別：MM累及脊柱時為連續多個椎體受累，脊柱各段受侵分布比例與轉移瘤無明顯差別，而轉移瘤椎體受累常呈跳躍性分布[3]，且同一病例的多個椎體呈不同表現，這可能與原發腫瘤的多次播散有關，在脊柱其他病變中很少見，故可認為是脊柱轉移瘤的特征之一。由于原發灶的不同，脊柱轉移部位也有所不同（甲狀腺癌易轉移到頸椎，肺癌易轉移到胸椎，前列腺癌及子宮附件腫瘤易轉移到腰骶椎等），此點與椎體供血和靜脈引流有關[17]。而MM 脊柱受累分布無此特點，可能是MM浸潤與椎體血供間并無明顯相關性，有待進一步證實。②病灶MRI信號特點：轉移瘤受累椎體呈長T1低信號，病變完全或部分取代了正常椎體松質骨應有的短T1高信號，在上下正常高信號椎體的襯托下，椎體轉移瘤十分明顯。而MM由于廣泛的骨髓浸潤，其正常的黃骨髓殘留較少，因而缺乏對比[18]，在彌漫型MM中表現明顯，受累椎體信號混雜，病灶境界不清。當患者有慢性消耗性疾病或貧血時，黃骨髓轉化為紅骨髓，此時MRI信號呈長T1、長T2改變，如合并轉移瘤或MM時，信號變化對診斷無特異性幫助。MM局灶性破壞常呈圓形及類圓形，大小多在0.5~3.0 cm范圍內，并在T2WI上呈中央等信號，病灶周圍低信號環繞，壓脂像對局造性病灶顯示較為清晰。由于轉移瘤病灶周圍骨小梁破壞時部分黏液和其他細胞結構充填所致含水量較多，在T2WI上轉移灶周圍常有條狀高信號環包繞（暈征）。Schweitzer ME等[17]研究表明：暈征的敏感度為75.0%，特異性為99.1%，準確度為86.0%。所以它的出現將高度提示轉移瘤，可與MM進行鑒別。③椎體形態與附件破壞：椎體形態的改變在MM與轉移瘤均有發生[17]， MM的椎體變形的發生率較低，轉移瘤的椎體變形的發生率較高，這可能患者就診時癥狀出現早晚不一有關。MM和椎體轉移瘤均可累及附件，轉移瘤的發生率較高,MM的發生率較低，發生率與文獻報道相近[19]。④椎旁軟組織影：通過本組觀察，MM和轉移瘤椎體破壞所形成的軟組織腫塊的形態也有一些差異，MM所形成的軟組織腫塊多圍繞椎管發展，累及硬膜外間隙，硬膜囊狹窄，附件形態基本保持完整，轉移瘤所形成的軟組織腫塊常以破壞椎體為中心發展，而無 “圍管性”特點。孟悛非等[20]的研究認為，脊椎轉移瘤最初侵犯椎體, 平片椎弓根征是椎體病變向后擴展的結果，椎弓根征對轉移瘤與骨髓瘤無鑒別意義。
2.4 MRI診斷MM同其他診斷方法的比較
骨骼X線平片一直是MM診斷的有用的檢查方法。首先，用X線平片對MM患者所有骨骼病損進行篩查更可行，更為實用，并能顯示出病理性骨折、骨皮質破壞和基質礦物化。而且75% MM患者在X線平片上表現異常，但大約50%的患者發生于骨骼X線平片異常之前[21]。
CT對于骨破壞很敏感， Mahnken AH等[22]認為多層螺旋CT對于溶骨性病變的顯示優于常規X線攝影，與MRI相結合，有利于疾病程度的分期，并且MDCT對于骨折危險區的估計優于MRI。
在診斷多發性骨髓瘤方面，核醫學檢查的優點是：①能夠通過全身掃描方便地觀察到患者全體骨骼的情況；②不同的影像表現可以用作疾病分期的依據；③可以用來判斷療效的好壞。其缺點是，特異性差，需結合其他影像學檢查作出正確診斷[23]。
臨床上常以局部骨髓活檢為確診MM 的依據，首選髂骨作穿刺活檢的對象。由于MM 患者髂骨MRI檢查示以局灶型占多數，而針刺活檢范圍有限，故單次活檢出現假陰性的結果難以避免，而多次穿刺活檢雖可增加活檢的陽性率，但勢必增加患者的痛苦和感染的機會，如果結合骨盆MRI 表現來活檢，可減少穿刺的次數和假陰性的概率。當骨髓的MRI 表現異常(尤其為局灶型) 而穿刺活檢的結果正常時，提示應多次反復檢查骨髓以避免假陰性的結果。這也是骨髓MRI 檢查的意義之一[13,14]。Avva R等[24]研究認為：通過MR描述的局灶性病變在CT引導下穿刺增加了活檢的安全性，特別是脊柱骨活檢，還使細胞學和細胞發生學的信息的陽性結果提高了20%（相對于隨機髂骨嵴活檢）。
MRI診斷MM的主要優勢：①MRI比常規X線攝影或骨密度測定敏感度高[25,26]；②MRI表現和患者預后有相關性[27]，并能預測無癥狀骨髓瘤患者的非進展存活率[28~31]；③ MRI改變與MM的化療效果有良好的相關性[31,32]；④可預測并發性骨折的危險性, 如彌漫性病變的骨折危險性增加[33]；⑤可指導病理活檢病人的確定以及穿刺部位的確定。
隨著MRI相關技術的進步，包括MRI設備的發展，MRI序列的改進，MRI圖像后處理系統的研發，以及MR工作者素質的提高，MRI在循證影像醫學中的作用將得到更大的提高。同時,必須重視多學科的協作，例如：MRI與分子生物學的結合，可推進MM的基因診斷和基因治療的發展；MRI與病理解剖學的結合，可描繪MM的MRI病理圖譜(或圖庫)；MRI與基因工程和介入學的結合，可建立一種無放射性、準確、可靠的MM介入治療技術等。
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多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是惡性漿細胞病中最常見的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細胞骨髓瘤或Kahler病[1]。主要特征為特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白[2]。所以在對多發性骨髓瘤診斷中檢測免疫球蛋白和輕鏈具有重要指導意義。為研究多發性骨髓瘤與免疫球蛋白及輕鏈的關系，筆者分別選取多發性骨髓瘤患者和健康患者檢測其免疫球蛋白和輕鏈做分析對比，探討免疫球蛋白和輕鏈檢測在多發性骨髓瘤診斷中的臨床應用效果，具體報道如下。
1資料與方法
1.1一般資料 選取我院2013年1月～2014年1月腫瘤科收治的骨髓瘤患者40例為研究對象，將其分成觀察組，選取同期在我院體檢中心體檢的健康人40例作為對照組，觀察組中男22例，女18例，年齡26～75歲，平均（54.6±6.2）歲；對照組中男25例，女15例，年齡25～73歲，平均（53.9±6.1）歲。兩組患者性別構成比、年齡上比較無統計學意義（P>0.05），分組具有可比性。
1.2篩選標準 ①觀察組所有患者診斷符合2011年中華醫學會血液學分會制定的《多發性骨髓瘤骨病診治指南》[3]標準，排除合并有于本病有關的其它嚴重疾病，排除精神障礙、妊娠期婦女、不能配合完成研究患者。②對照組所有患者均在我院體檢中心做全身體檢，為發顯患有嚴重疾病，并排除不能配合完成研究對象。③兩組研究對象均在知情同意下簽署知情同意書，并自愿參加本次研究。
1.3方法 所有患者免疫球蛋白和輕鏈檢測均在我院檢驗科采用美國Beckman公司生產的Array360自動免疫比濁儀進行檢測，均為同一經驗豐富的檢驗醫師嚴格按照說明書進行操作，所有檢測試劑均為原裝試劑。該儀器主要通過速率散射法對有關項目的免疫濁度進行檢測，即使抗體在過量的情況下，通過光束時懸浮顆粒所產生的散射光速率的變化強弱和抗體濃度成正比，電腦將速率峰值轉換為抗原濃度，通過相關檢測得出IgG、IgA、IgM及Κ、λ輕鏈值。
1.4統計學方法 本研究采用SPSS 18.0軟件包對所得的數據進行統計學分析，計量資料采用小x±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，χ2檢驗，檢驗標準α=0.05，P
2結果
觀察組中40例患者檢測后，IgG值明顯升高24例，升高值達到（63.7±23.1）g/L，與對照組（11.2±2.1）g/L相比有統計學意義（P
3討論
多發性骨髓瘤在的臨床表現不典型，其臨床癥狀多種，主要表現有：①骨痛：為最常見的癥狀之一。②貧血和出血傾向：造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細胞惡性增生、浸潤，排擠了造血組織，影響了造血功能。③其它：反復感染、腎臟損害、高鈣血癥、高黏滯綜合征、高尿酸血癥、神經系統損害、淀粉樣變性、肝脾腫大等。其診斷和臨床分型、分期主要根據其臨床表現來行實驗室檢測和影像學來判定，主要有以下幾點：①血常規：主要表現為正細胞正色素性貧血和白細胞減少。②骨髓象：主要出現骨髓瘤細胞，其占有核細胞5～95%以上，且細胞形態呈多樣性，在透射電子顯微鏡下觀察可見內質網的增多和擴大，高爾基（Golgi）體極為發達[4]。③血清異常單克隆免疫球蛋白：血清清蛋白減少或正常，A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時，正常免疫球蛋白常明顯減少，本文主要研究此法和多發性骨髓瘤的關系。④影像學檢查：主要為X線和CT檢查，可見到彌漫性骨質疏松、溶骨性改變、病理性骨折、骨質硬化等，其檢查對本病檢查有重要意義。⑤其它還可行腎功能、血液生化、B超和放射性核素檢查。
通過本次研究，由表1數據可得出多發性骨髓瘤常表現為IgG升高，達到60%，由表2數據可看出，當IgG升高時IgA和IgM常降低，而同樣IgA升高時IgG和IgM降低，IgM升高時，IgA和IgG降低，且和健康人比較均有明顯差異（P
綜上所述，多發性骨髓瘤在臨床中表現不典型，不易診斷，而免疫球蛋白和輕鏈的檢測結果多臨床多發性骨髓瘤診斷有顯著意義，可作為診斷的重要依據。
參考文獻：
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骨髓瘤（myeloma）是一種起源于骨髓網織細胞的惡性腫瘤，由于其高分化的瘤細胞類似漿細胞，又稱為漿細胞瘤（plasmacyloma）。有單發與多發之分，單發者稱孤立型骨髓瘤，多發者稱為多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），臨床上往往以多發性骨髓瘤常見。文獻報道，MM多發于中老年人，隨著人口的老齡化，本病的發病率呈上升趨勢[1]。為了提高對本病的認識及影像診斷水平，本文就本院近年來收治的13例MM的CT表現分析如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 收集銅仁市第一人民醫院2010年1月-2013年3月13例MM病例，其中男8例，女5例，年齡43～69歲。臨床表現以全身疼痛、發熱為主，13例均表現為全身疼痛，其中4例出現發熱（體溫在37.8～38.9℃），3例有不同程度貧血癥狀。
1.2 方法 本組病例均采用西門子Emotion 16層螺旋CT掃描。9例掃描部位為頭部、胸部及全腹部；3例掃描部位為胸部、腰椎及骨盆；1例掃描部位為胸椎、腰椎及全腹部。所有病例經平掃獲得的原始圖像傳至工作站后，均行立體三維重建圖像后處理。
2 結果
13例均見不同程度及不同類型的骨質破壞，本組病例經MSCT及SSD處理后顯示，全身廣泛性骨質疏松13例，肋骨膨脹性、溶骨性骨質破壞1例（圖1），胸骨穿鑿狀骨質破壞2例，多發肋骨鼠咬狀骨質破壞4例（圖2），胸椎、腰椎椎體及附件不同程度蟲蝕狀骨質破壞11例（圖3），骨盆蟲蝕狀骨質破壞8例，骶尾椎溶骨性骨質破壞3例（圖4），胸椎椎體廣泛性骨質疏松、斑點狀骨質破壞并椎體病理性骨折1例（圖5a-b），腰椎病理性骨折1例，單發肋骨病理性骨折1例，軟組織腫塊5例（圖6）。
3 討論
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見于原發性骨髓漿細胞單克隆異常增生所引起的復雜的惡性疾病，臨床較為少見[2]。常見于中老年人，青年也可出現[3]。
屬造血系統常見的第三大惡性腫瘤之一，約占10%～15%[4]，具有起病緩慢、臨床癥狀不典型、容易誤診和漏診等臨床特點。資料表明，40.9%的MM患者從出現癥狀到確診會有不同程度的延誤，平均誤診率為45.93%[5]。以往對本病的影像診斷主要依靠X線平片檢查，而骨髓脫鈣達25%～40%才會出現異常X線表現，以致X線平片只能反映晚期及較大或較為明顯的病變，從而使MM易于誤診、漏診[6]。MSCT具有較高的密度分辨率，結合立體三維重建技術能夠更好地發現骨骼細微病灶，在MM的影像診斷中完全可替代X線平片檢查。文獻報道，MSCT不僅對一些特殊部位（如胸骨和肋骨等）較小的病灶可作為X線平片的補充，同時還能評估骨髓瘤所造成的骨髓累及情況、骨質溶解破壞及髓外軟組織受侵以及髓腔的改變等情況，使骨髓檢查的特異度和敏感度都大大提高，對早期和不典型的骨髓瘤病變顯示優于X線平片檢查[7-8]。本組1例MM經MSCT平掃發現左側第10肋骨后段溶骨性骨質破壞，周圍見軟組織腫塊，經SSD圖像后處理發現胸廓組成骨廣泛骨質疏松及蟲蝕狀、鼠咬狀骨質破壞，充分顯示MSCT對MM的敏感性。國內張宗濤[9]認為，要提高對MM的診斷率，首先應提高醫生對本病的認識。
MM的MSCT表現錯綜復雜，不同類型、不同部位的CT表現各不一樣。CT較X線平片能更早期顯示骨質細微破壞、骨質疏松及骨外侵犯的程度，其主要表現有：廣泛性骨質疏松；多發性骨質破壞；骨質硬化；軟組織腫塊；病理性骨折[10]。SSD能更好地、清晰地顯示CT平掃不能顯示的病變，本組病例中，5例經胸部CT平掃未見確切骨質破壞，1例經胸部CT平掃發現左側第10后肋骨質破壞并軟組織腫塊，經SSD處理后均發現胸廓組成骨廣泛性骨質疏松并穿鑿樣、蟲蝕狀、鼠咬狀骨質破壞。其中1例為左側第10肋骨膨脹性溶骨性骨質破壞，各相鄰骨質見多發性蟲蝕狀骨質破壞。本組病例CT表現與文獻相符，未見明顯骨質硬化表現。MM主要應與轉移性骨腫瘤、骨巨細胞瘤鑒別[11]。與轉移性骨腫瘤相鑒別：MM的特點是骨髓瘤引起肋骨或長骨骨質破壞，常伴有軟組織腫塊，本組出現1例見圖6；而轉移性骨腫瘤引起骨質破壞不伴有此征。與巨細胞瘤相鑒別：巨細胞瘤為單發，多發于長骨的干骺端，呈偏心性膨脹性皂泡樣骨質破壞，好發年齡為20～40歲，年長者較少；而多發性骨髓瘤為多發，且常見于中老年人，多發于扁骨、不規則骨。
MSCT及SSD技術對MM影像診斷具有一定的特征性，當平掃發現骨質破壞或臨床考慮本病時，建議加做SSD處理。盡管該方法對本病診斷有重要價值，但部分不典型病變的診斷及鑒別診斷仍存在一定的難度。因此，臨床確診MM還需依賴于骨髓穿刺活檢。
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【Abstract】 Objective：To investigate the recent curative effect and security of newly diagnosed multiple myeloma treating with BDT（Bortezomib combined with Dexamethasone and Thalidomide） scheme of different doses of Bortezomib.Method：Forty patients with newly diagnosed multiple myeloma in our hospital from June 2011 to June 2014 were divided into small dose group and standard dose group according to the random number table，20 patients in each group.All the patients were treated with BDT scheme，the standard dose group was given 1.0 mg/m2 Bortezomib through subcutaneous injection at d 1，4，8，11，40 mg Dexamethasone through intravenous drip at d 1-2，4-5，8-9，11-12 and 100 mg Thalidomide taken before bedtime for treatment.The small dose group was given the same therapy as the standard dose group except reducing the dosage of Bortezomib to 1.0 mg/m2.The treatment time was 2-4 courses，3 weeks for each course.All the patients got tests of blood routine examination，hepatic and renal function，immune globulin，β2-microglobulin and immunofixation electrophoresis of hematuresis before treatment and after each course of treatment.The clinical efficacy and adverse reactions of all patients were observed and recorded.Result：After 2 and 4 coursed of chemotherapy，the overall effect， overall response rate（ORR） and complete response rate（CRR） of the two groups had no statistically significant difference（P>0.05），the proportion of patients who completed four courses of chemotherapy of the small dose group was higher than that of the standard dose group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.The adverse reactions incidence of digestive tract reaction，peripheral neuropathy and blood system toxicity of the small dose group were lower than those of the standard dose group，and the degree of digestive tract reaction and peripheral neuropathy were more mild，but the differences were not statistically significant（P>0.05），and there was no obvious correlation between the digestive tract reaction，peripheral neuropathy and the doses of Bortezomib（P>0.05）.The incidence of serious digestive tract reactions（3-4 degree） in the small dose group was lower than that in the standard dose group，the difference was statistically significant（P
【Key words】 Bortezomib； Thalidomide； Dexamethasone； Multiple myeloma
First-author’s address： Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.003
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統惡性腫瘤的10%，多發生于中老年人群，以漿細胞異常克隆及增殖為特征[1]。其治療手段主要包括造血干細胞移植（ASCT）和化療，ASCT的完全緩解率可達25%～75%，且能明顯延長無病存活及生存期，但由于其在患者年齡、體質、腎功能以及并發癥等方面的限制，使其難以得到廣泛開展和實施[2]。另外，適合ASCT治療的患者在ASCT治療前也常需進行化療誘導治療[3]。故臨床上MM的早期治療仍以化療為主。近年來的研究發現，硼替佐米聯合傳統方案化療對MM能起到相互協同作用，起效快，臨床緩解率高[4]。但同時卻增加了消化道反應、周圍神經病變等不良反應的發生率，限制了硼替佐米的療效發揮。本科將不同劑量硼替佐米的BDT方案應用于新診斷MM的治療，現將近期療效及不良反應發生情況進行對比分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇2011年6月-2014年6月在本院接受化療的40例新診斷MM患者為研究對象，所有患者經詳細病史采集、查體及相關輔助檢查明確診斷，均為新診斷的MM患者，預計生存期>6個月，且化療時間≥2個療程。采用隨機數字表法將所有患者分為小劑量組和標準劑量組，每組20例。小劑量組男12例，女8例；年齡40～72歲，平均（51.3±8.8）歲，其中40～59歲11例，60～72歲9例；骨髓瘤類型：IgG型9例，IgA型6例，輕鏈型5例；ISS國際分期：Ⅰ期5例，ⅡA期6例，ⅢA期6例，ⅢB期3例。標準劑量組男13例，女7例；年齡38～71歲，平均（50.7±9.2）歲，其中40～59歲12例，60～71歲8例；骨髓瘤類型：IgG型10例，IgA型6例，輕鏈型4例；ISS國際分期：Ⅰ期6例，ⅡA期6例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類型、臨床分期等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者均采用BDT方案化療，標準劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1～2、4～5、8～9、11～12天
給予地塞米松40 mg，靜脈滴注；沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米劑量減少至
1.0 mg/m2，其余同標準劑量組。3周為一療程，治療時間2～4個療程。所有患者在治療前及每個療程結束后進行血常規、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規檢查，注意觀察不良反應發生情況并及時進行記錄。
1.3 評價標準
1.3.1 療效評價 參考《中國多發性骨髓瘤診治指南》中的療效評價標準，于化療2個療程及4個療程后分別對臨床療效進行評價。分為嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）[5]。總反應率（ORR）=（sCR例數+CR例數+VGPR例數+PR例數）/總例數×100%，完全反應率（CRR）=（sCR例數+CR例數+VGPR例數）/總例數×100%。
1.3.2 不良反應評價 按照國際癌癥協會毒副反應統一命名標準（NCI CTCAE）對化療過程中的不良反應進行判斷和評價[6]。
1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0 統計學軟件對數據進行處理，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，計數資料的相關分析和等級資料的比較采用Ridit分析，以P
2 結果
2.1 臨床療效 化療2個療程結束后，兩組患者整體療效經Ridit分析，比較差異無統計學意義（u=0.630，P=0.529）；標準劑量組ORR、CRR（75.0%，45.0%）均略高于小劑量組（65.0%，35.0%），但差異比較均無統計學意義（ 字2=0.476，P=0.490； 字2=0.417，P=0.519），見表1。因嚴重不良事件以及治療依從性差等因素，標準劑量組和小劑量組分別有14例和18例患者完成了4個療程的化療，兩組患者4個療程的整體療效比較，差異無統計學意義（u=0.502，P=0.616）；標準劑量組ORR、CRR（92.9%，71.4%）均略高于小劑量組（88.9%，66.7%），但比較差異均無統計學意義（ 字2=0.053，P=0.819； 字2=0.009，P=0.923），見表2。
2.2 不良反應
2.2.1 消化道反應 兩組患者化療過程中均出現不同程度的腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐、便秘等，經對癥處理后均緩解。標準劑量組出現消化道反應14例（70.0%），其中1級3例，2級5例，
3級5例，4級1例；小劑量組出現消化道反應10例（50.0%），其中1級5例，2級5例。小劑量組消化道反應發生率低于標準劑量組，但比較差異無統計學意義（ 字2=1.667，P=0.197），而小劑量組嚴重消化道反應（3～4級）發生率明顯低于標準劑量組，比較差異有統計學意義
（ 字2=4.902，P=0.027）。另外，經計數資料的相關分析， 字2=6.000，P=0.112，Pearson列聯系數=0.447，提示消化道反應程度與硼替佐米劑量不存在相關性。
2.2.2 周圍神經病變 兩組患者化療過程中均出現周圍神經病變，主要表現為肢體麻木、疼痛等，對出現2級及2級以上周圍神經病變患者，適當降低沙利度胺和硼替佐米的劑量，直至周圍神經病變消失或恢復至1級。標準劑量組出現周圍神經病變12例（60.0%），其中1級5例，2級4例，3級3例；小劑量組出現周圍神經病變10例（50.0%），其中1級7例，2級3例。小劑量組周圍神經病變發生率略低于標準劑量組，但比較差異無統計學意義（ 字2=0.404，P=0.525），而小劑量組嚴重周圍神經病變（3～4級）發生率低于標準劑量組，但比較差異亦無統計學意義（ 字2=1.441，P=0.230）。另外，經計數資料的相關分析， 字2=3.322，P=0.190，Pearson列聯系數=0.362，提示周圍神經病變程度與硼替佐米劑量不存在相關性。
2.2.3 血液系統毒性 化療過程中，標準劑量組出現白細胞減少6例（30.0%），血小板減少7例（35.0%），小劑量組出現白細胞減少5例（25.0%），血小板減少5例（25.0%），均為1級或2級，程度較輕微，均未給予特殊處理。兩組患者白細胞減少及血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義
（ 字2=0.125，P=0.723； 字2=0.476，P=0.490）。
2.2.4 其他不良反應 化療過程中，兩組均有個別患者出現感染，主要表現為發熱和帶狀皰疹，經對癥處理后均緩解。標準劑量組發熱5例（25.0%），帶狀皰疹3例（15.0%）；小劑量組發熱4例（20.0%），帶狀皰疹2例（10.0%）。兩組患者發熱及帶狀皰疹發生率比較，差異均無統計學意義（ 字2=0.143，P=0.705； 字2=0.000，P=1.000）。
3 討論
多發性骨髓瘤常規的化療方案可以使病情得到控制，但只有極少數的患者可獲得完全緩解，如MP（馬法蘭/潑尼松）、MPT（馬法蘭/潑尼松/沙利度胺）、VAD（長春新堿/阿霉素/地塞米松）等方案治療后，患者完全緩解率僅為3%～10%[7]。效果不夠理想。另外，大劑量長時間應用烷化劑馬法蘭常會導致骨髓纖維化、骨髓功能衰竭而造成永久性造血干細胞損害，并且為減少風險，治療時需有干細胞移植支持，而使存在腎功能損傷者產生用藥禁忌[8]；VAD方案起效較快，對造血干細胞抑制較輕，且無腎功能損害作用，但因其心臟毒性和對感染、末梢神經損傷的不可逆性影響，限制了其在臨床的廣泛應用[9]。
硼替佐米是第一種人工合成的可逆性蛋白酶體競爭性抑制劑，主要通過與酶活化位點的緊密結合選擇性地抑制蛋白酶體活性，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而抑制某些特異性蛋白的水解，抑制細胞生長和存活途徑，誘導細胞凋亡[10-11]；其還可通過抑制黏附分子的表達，減少腫瘤細胞遷移，抑制血管生成基因的表達，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用，同時提高其他化療藥物的敏感性[12]；另外，硼替佐米能抑制轉錄因子NF-κB的活化，降低破骨細胞活性，促進MM患者的新骨形成和骨質修復，同時誘導骨髓瘤細胞的凋亡[13-14]；通過降低IL-6的分泌干擾骨髓微環境，從而達到治療MM的目的[15]。Jagannath等[16]對初治MM患者給予1.3 mg/m2常規劑量的硼替佐米治療2個療程后，CR、接近CR（nCR）、PR分別為3%、9%和28%，總有效率達40%，而最終完成最長6個療程的化療后，總有效率達到88%。IFM進行的硼替佐米Ⅱ期臨床實驗結果顯示，48例MM患者在接受4個療程的BD方案化療后，CR為21%，VGPR為10%，總有效率達66%，且治療過程中未出現靜脈血栓形成，血液學毒性也均低于2級[17]。IFM的Ⅲ期臨床實驗結果顯示，與VAD方案相比，BD方案化療能明顯提高MM患者誘導后以及移植后的CR、nCR及VGPR，同時延長了無進展生存期[18]。Cavo等[19]關于移植前誘導治療MM的研究顯示，BDT方案治療后CR、nCR、VGPR均明顯高于TD方案治療的對照組，而移植后進行原方案鞏固治療后BDT組CR、nCR、VGPR也均明顯高于TD方案的對照組（40%、52%、79% vs 31%、41%、64%），但研究中BDT方案組中重度周圍神經病變發生率也高于對照組。以上研究均表明，硼替佐米單用或聯合傳統化療治療MM具有較好的臨床療效，但同時卻增加了不良反應發生率及嚴重程度?；谂鹛孀裘自贛M治療中的優缺點以及新診斷MM的特點，本研究分別采用標準劑量和小劑量硼替佐米的BDT方案進行治療，化療2或4個療程后發現，兩組整體療效、ORR和CRR比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而小劑量組完成4個療程化療患者所占比例更高，表明小劑量硼替佐米的BDT方案治療MM同樣具有良好的臨床療效，且治療依從性更佳。小劑量組在消化道反應、周圍神經病變、血液系統毒性等方面不良反應發生率均低于標準劑量組，且消化道反應、周圍神經病變程度也較標準劑量組更輕微，雖然研究結果顯示消化道反應、周圍神經病變程度與硼替佐米劑量并不存在明顯的相關性（P>0.05），但小劑量組嚴重消化道反應和周圍神經病變發生率較標準劑量組均有較明顯的降低，這與杜朝陽等[20]關于減低劑量的硼替佐米能明顯降低3～4級周圍神經病變發生率的研究結果基本一致。而分析不良反應與硼替佐米劑量相關性不明顯的原因，可能與本研究樣本量較小、樣本選擇較局限（僅為新診斷MM患者）且僅對近期不良反應進行評價等因素有關。但本研究結果和相關文獻的總結，仍提示硼替佐米的劑量可能是誘發周圍神經病變等不良事件的主要因素，而對于新診斷MM患者，小劑量硼替佐米可能在保證短期較好療效的同時，降低化療中的不良反應發生率及嚴重程度，提高患者治療的依從性。
綜上所述，小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤具有較好的近期療效，同時一定程度上降低了消化道反應、周圍神經病變等不良反應的發生率和嚴重程度，提高了治療依從性。但由于樣本量過小，治療及隨訪時間較短，小劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤的遠期療效以及不良反應嚴重程度是否確與硼替佐米劑量存在相關性仍有待進一步的隨機大樣本研究加以證實。
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多發性骨髓瘤，簡稱MM（multiplemyeloma），是腫瘤科臨床上的一種較為常見的惡性漿細胞造血系統腫瘤[1]。它的發病人群主要是中老年群體，其臨床癥狀主要表現為骨痛、貧血、病例骨折、骨骼變形、腎臟病變、出血、感染以及肝、腎、脾、淋巴等組織器官的病變[2]。多發性骨髓瘤對患者的健康安全和日常生活危害極大，且發病早期大部分無明顯的體征癥狀，容易導致漏診、誤診的發生[3]。本文選擇2011年01月～2015年01月以來，我院腫瘤科收治的48例多發性骨髓瘤患者。對他們分別采用超血清蛋白電泳檢查、免疫球蛋白定量檢查以及免疫固定電泳檢查進行臨床診斷，并統計、分析和比較患者臨床診斷的情況和結果?，F報道如下。
1資料與方法
1.1一般資料 隨機抽選2011年01月～2015年01月，在我院腫瘤科進行就診的多發性骨髓瘤患者48例?；颊叩哪挲g32～74歲，平均年齡是（56.2±5.7）歲；女性患者19例，男性患者29例。經過臨床病理診斷，48例患者均屬于多發性骨髓瘤，且不存在嚴重的心、肝、腎等器官功能障礙以及高血壓、糖尿病等其他疾病，無家族病史、藥物過敏史等，并且在年齡、性別、臨床癥狀等方面的對比差異性不大，均不存在統計學意義（P>0.05）。
1.2方法 48例患者均在清晨進行常規空腹靜脈采血，并在進行血清分離后將血樣在-20℃中保存。
1.2.1血清蛋白電泳檢查 在瓊脂糖凝膠板上對10 μl血清標本進行常規處理，并利用全自動電泳系統（HYDRASYS LC，法國Sebia）進行實驗，結果掃描。
1.2.2免疫球蛋白定量檢查 采用速率散射比濁法利用全自動生化分析儀（Beckman-Cou1terAU5800，美國）對血樣進行常規的定量檢測。
1.2.3免疫固定電泳檢查采用全自動電泳系統（HYDRASYS LC，法國Sebia）對輕鏈、IgA、IgG等進行重鏈免疫電泳處理，而后進行常規掃描鑒別。
1.3統計學分析 采用軟件SPSS 16.0對48例多發性骨髓瘤患者的三種臨床檢查方法的診斷情況和結果進行統計學比較和分析，并采用χ2檢驗表示計數資料。若差異值P
2結果
2.1患者三種方法的臨床診斷情況分析 統計學比較顯示，48例患者經過臨床檢查，其血清蛋白電泳檢查的檢出率為54.17%（26/48），免疫球蛋白定量檢查的檢出率為64.58%（21/48），免疫固定電泳檢查的檢出率為100.0%（48/48），免疫固定電泳檢查明顯高于其他兩種檢查方法，組間比較的差異性顯著，存在統計學意義（P
2.2患者免疫固定電泳檢查的分型情況分析 臨床對比分析顯示，48例患者經過免疫固定電泳檢查得出，輕鏈型患者16.67%，IgG型患者64.58%，IgA型患者18.75%，IgG型明顯多于其他兩種分型，比較存在顯著性差異，具有統計學意義（P0.05），見表2。
3 討論
多發性骨髓瘤的主要臨床特征就是漿細胞惡性增生，而這一過程中會產生M蛋白，即是一種單克隆的結構均一的免疫球蛋白，且不同病癥分型的多發性骨髓瘤在M蛋白的位置顯示上也存在明顯差異[4]。因此，M蛋白是診斷多發性骨髓瘤的主要臨床指標之一。臨床上對多發性骨髓瘤的傳統診斷方法主要為血清蛋白電泳檢查和免疫球蛋白定量檢查等。近些年來，隨著臨床檢測技術的不斷進步和發展，對單克隆M蛋白的臨床檢查也取得了較大的技術進步[5]。免疫固定電泳檢查，就是近年來新興起的一種專門用于M蛋白鑒別的臨床檢測技術，它具有較高的準確性、靈敏性和特異性，能夠對M蛋白進行快速的分離和鑒別，因而被廣泛的應用于多發性骨髓瘤的臨床檢查中，并取得了良好的臨床應用效果[6]。本次隨機擇選的48例多發性骨髓瘤患者經過臨床檢查，其免疫固定電泳檢查的檢出率達到了100.0%，均明顯高于血清蛋白電泳檢查（54.17%）和免疫球蛋白定量檢查（64.58%），兩組比較存在明顯的差異性，具有統計學意義（P
由此可見，在多發性骨髓瘤的臨床診斷中，采用免疫固定電泳檢查的臨床檢出率高，且能夠準確、具體的對患者病情進行分型，因此，具有顯著的臨床應用價值。
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資料與方法
2003年1月～2009年3月收治多發性骨髓瘤38例,其中13例先后在院內外被誤診,誤診率34.2%?；仡櫩偨Y病例資料,并對誤診原因作相應分析。先后被誤診的13例多發性骨髓瘤患者,均符合國內多發性骨髓瘤診斷標準[1]。其中男8例,女5例;年齡43～77歲,平均61歲;誤診1～7個月不等;免疫分型為IgG型7例,IgA型5例,IgD型1例;依據Durie-Salmon分期系統,I期1例,Ⅱ期5例,Ⅲ期7例;A組7例,B組6例。
腰骶部疼痛9例,貧血8例,顏面、下肢浮腫6例,蛋白尿3例,反復發熱伴感染6例,骨折3例,局部包塊2例,反復鼻衄、齦血2例,胸悶、心悸、乏力3例。
同一患者可能被誤診為多種不同疾病。誤診為骨科疾病7例次,包括胸、腰椎壓縮性骨折,腰椎退變,腰椎間盤病變;誤診為各類貧血5例次;誤診為肺炎、尿路感染4例次;誤診為慢性腎炎、腎功能不全3例次;誤診為類風濕、強直性脊柱炎2例次;誤診為再障2例次;誤診為冠心病、心衰1例次。
例:患者,男,63歲,因左鎖骨痛、局部隆起,反復就診多家醫院,骨掃描示左鎖骨異常代謝,頭顱CT示前顱凹腦膜瘤,轉本院腦外科手術,術中見顱骨破壞性改變,行快速病理切片,示(顱骨)漿細胞瘤,經血液科會診并做骨髓、免疫固定電泳檢查,確診為多發性骨髓瘤(IgG型,Ⅲ期B組)目前VAD加沙利度胺化療中,病情好轉。
討 論
多發性骨髓瘤多數經1～2年才逐漸呈現出臨床表現。當腫瘤增殖達一定容積時,骨髓瘤細胞可保持在水平線上數月甚至數年,患者多在臨床表現突出時才就診,如果臨床醫師對疾病不夠重視,或醫院實驗室條件有限,極易導致早期誤診。
骨髓瘤細胞在髓腔內的大量增殖,可引起炎癥反應,導致骨、關節疼痛,但其疼痛的性質和程度各異,少數患者可無骨痛癥狀,僅在影像學檢查時發現頭顱骨穿鑿樣骨損或胸腰椎壓縮性病理骨折,常導致部分患者不能得到及時的檢查和確診。
骨髓瘤患者出現不同程度的貧血及出血傾向,早期就診時,易被誤認為血液系統的其他疾病和營養性貧血、血小板減少癥或再障等。
骨髓瘤細胞早期可僅表現為不明原因的眼瞼、下肢浮腫、腰痛,尿常規檢查發現有尿蛋白或本-周氏蛋白陽性、鏡下血尿、管型尿,晚期可表現有肌酐、尿素氮升高,極易誤診為慢性腎炎或慢性腎衰竭,而被收住到腎內科病房治療,病情進展后才被意識到可能為多發性骨髓瘤,經進一步骨髓檢查后確診。
骨髓瘤患者正常多克隆免疫球蛋白生成減少,機體免疫功能低下,常易誤診為各類感染性疾病。
另外尚可能有初診醫師對骨髓瘤的臨床表現認識不夠;患者早期癥狀不明顯時,不能配合積極的實驗室檢查;或因經濟原因、恐懼心理等致不能及時做影像學檢查、血液生化檢查或骨穿等檢查,也是容易致誤診。
多發性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種起源于B細胞系的惡性增生性疾病。其臨床表現有單克隆免疫球蛋白的產生、溶骨性損害、反復感染、貧血和腎功能不全等[1]。著我國人口的老齡化，多發性骨髓瘤的發病率逐漸增高，盡管在多發性骨髓瘤病因學和治療進展方面都取得了很大的進展，但到目前多發性骨髓瘤仍被視為不可治愈的疾病。多年來，多發性骨髓瘤治療的標準方案是口服馬法蘭和強的松(MP方案)，但是對于強的松的用量還不太明確[2]。本文回顧性分析我院應用口服馬法蘭和不同劑量強的松治療多發性骨髓瘤患者的療效及不良反應，現報道如下：
1資料與方法
1.1 一般資料選擇2009年1月至2011年1月經本科住院確診多發性骨髓瘤患者40例，所有病例均符合多發性骨髓瘤的診斷標準，所有患者心、肝、腎功能無明顯損害。其中男25例，女15例；年齡最小60歲，最大73歲，中位年齡65.2歲；患者就診時癥狀包括：貧血30例，骨痛8例，發熱2例。臨床分型IgG型30例，IgA型5例，IgD型3例，不分泌型2例；所有患者均未接受過治療。把上述患者根據入院順序平分為兩組-治療組與對照組各20例，兩組一般資料情況對比無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。
1.2 治療方法兩組都采用MP方案治療，治療組：馬法蘭8mg/(m2.d)，13服，第1-4天；強的松120mg/(m2.d)，口服第1-4天，每28天為1療程。對照組：馬法蘭8mg/(m2.d)，13服，第1-4天；強的松40mg/(m2.d)，口服第1-4天，療程同治療組。
1.3 觀察指標觀察治療治療前、后檢查血沉、肝、腎功能、24h尿蛋白定量以及常規頭顱、胸部、盆骨X線攝片，并注意觀察臨床變化。治療3個療程后根據《血液病診斷及療效標準》評定療效，分為部分緩解、進步和無效。有效率=[(部分緩解例數+進步例數)/總例數]*100%。、
1.4 統計學分析應用SPSS18.0軟件進行統計學分析，數據分別采用t檢驗、秩和檢驗和x 2檢驗。P
2 結果
2.1 臨床療效經過治療后，治療組有效率為95.0%，對照組有效率為70.0%，治療組的臨床有效率明顯好于對照組，差異有顯著性(P
2.2 不良反應兩組患者均有不同程度骨髓抑制，治療組出現中性粒細胞減少2例，指端麻木3例，嗜睡、乏力3例，便秘1例。對照組出現中性粒細胞減少3例，指端麻木2例，嗜睡、乏力1例，便秘1例。經對癥治療癥狀緩解，兩組不良反應情況對比無顯著性差異(P>0.05)。
3 討論
多發性骨髓瘤是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，可引起骨骼破壞，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，血清或尿蛋白電泳出現單株峰免疫球蛋白[3]。
化療仍是目前治療多發性骨髓瘤最基本和常用的方法。初始治療常用方案以MP(馬法蘭，強的松)、VAD(長春新堿，多柔比星，地塞米松)及M2(長春新堿，卡氮芥，馬法蘭，環磷酰胺，強的松)為代表。強的松具有抗炎及抗過敏作用，能抑制結締組織的增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出，并能抑制組胺及其它毒性物質的形成與釋放。 有研究MP方案用于53名年齡大于65歲的多發性骨髓瘤患者，同時輔以環丙沙星和阿司匹林以預防并發癥，結果顯示，7個療程后，總有效率為85.4%，其中17.1%達到完全緩解，24.4%接近完全緩解。不過強的松治療多發性骨髓瘤的劑量和用法尚未統一，國外推薦劑量為40mg/d[7]。不過大劑量強的松的應用不但大大提高了初治患者的療效和完全緩解率，而且使難治和復發病例的有效率也有了明顯的改善。本組結果顯示，經過治療后，治療組有效率為95.0%，對照組有效率為70.0%，治療組的臨床有效率明顯好于對照組，差異有顯著性(P
總之，大劑量強的松老年人多發性骨髓瘤能取得更加好的療效，同時不增加不良反應，值得推廣應用。
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多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤，多發于50-60歲之間的成年人。其臨床特征為骨髓中漿細胞克隆性增殖，引起溶骨性骨質破壞，血清中出現單克隆球蛋白，尿中出現本-周蛋白，最后導致貧血和腎功能損害。由于瘤細胞的惡性程度和浸潤范圍不一，合成分泌異常免疫球蛋白多寡不同，臨床表現復雜多變，很容易誤診。現將丹東市中心醫院2000年以來收治多發性骨髓瘤48例中，首診為其他疾病的23例的誤診情況進行回顧性分析如下：
一、臨床資料
1.一般資料。本組23例誤診病例均經骨髓穿刺及免疫電泳檢查，符合多發性骨髓瘤診斷標準。其中男16例，女7例，年齡35-72歲，平均53歲。其中首發癥狀為骨痛9例，貧血及出血4例，腎功能損害3例，發熱、咳嗽2例，坐骨神經痛2例，截癱2例，心衰1例。
2.誤診病種分析。①骨痛是多發性骨髓瘤常見的癥狀，骨骼疼痛是多發性骨髓瘤早期和臨床主要癥狀，發生率占75%，其中以腰骶痛最常見，占70%。其發病機制是骨髓瘤細胞可浸潤并分泌破骨細胞激素，造成破骨細胞對骨的吸收溶解增加，而不伴新骨形成的增加，導致溶骨性損害，引起骨質疏松、骨質破壞及病理性骨折。本組以骨痛為首發癥狀而就診9例患者，其中誤診為類風濕關節炎3例，誤診為骨轉移癌2例，誤診外傷骨折2例，誤診為腰肌勞損、腰椎間盤脫出癥2例。②貧血、出血可為首發癥狀，也可在疾病的進程中發生，其發生機制與瘤細胞侵犯紅骨髓、血小板減少及凝血障礙等有關。本組初診時誤診為缺鐵性貧血2例，血小板減少1例，再生障礙性貧血1例。③腎功能損害是重要表現之一。主要表現有蛋白尿、管型尿或腎功能不全等，其發病機制主要是本-周蛋白沉積，導致腎小管細胞變性，加之高血鈣引起多尿，高尿酸導致尿酸性腎病等原因。本組病例誤診為慢性腎炎、慢性腎功能不全3例。④多發性骨髓瘤并發各種感染的發生率在50%以上。其發病機制是異常的單克隆免疫球蛋白異常增生，造成正常的多克隆免疫球蛋白減少，同時中性粒細胞減少而導致感染。本組誤診肺炎2例。⑤多發性骨髓瘤可有神經系統損害，據報道其發生率在40%-60%。主要是由于腫瘤的浸潤，導致脊髓或周圍神經的壓迫癥狀。臨床表現為神經根痛、截癱、發作性暈厥、肢體進行性對稱性感覺運動障礙等。本組誤診為坐骨神經痛2例， 脊髓腫瘤2例。⑥多發性骨髓瘤可表現為高粘滯綜合征。主要是由于血漿蛋白異?？墒寡赫硿赃^高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧，在視網膜、中樞神經核心血管系統尤為顯著，可表現有頭昏、眼花、耳鳴、冠狀動脈供血不足、慢性心衰等。本組誤診為心臟病1例。
二、討論
1.多發性骨髓瘤起病隱匿，臨床前期可長達數年至20余年。部分病人長期無癥狀，骨髓漿細胞
多發性骨髓瘤是漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤，骨髓內有漿細胞(或稱為骨髓瘤細胞)的克隆性增生，主要浸潤骨骼，常累及淋巴結、腎臟等軟組織，它能產生單株(M)球蛋白，引起溶骨性骨骼破壞，血清中出現單克隆免疫球蛋白，尿內出現本-周蛋白(Bence-Jones protein)，臨床表現為多發性骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害以及反復出現感染。本病好發于50歲以上的中老年人，40歲以下者較少見，我國發病率約為1/10萬，但本病發病率呈現上升趨勢，男性多見，男女比例約為3∶2[1]。多發性骨髓瘤累及腎臟者，稱為骨髓瘤腎病(multiple myeloma nephropathy， MMN)，同時，腎功能不全是多發性骨髓瘤并發腎臟疾病的主要表現，并且在很大程度上決定了多發性骨髓瘤患者的預后，因而對腎功能不全的防治能夠在較大程度上提高多發性骨髓瘤患者的生存率[2-3]。1999年Singhal等[4]首先報道用反應停治療復發及難治性多發性骨髓瘤取得滿意療效。近年來我科應用反應停聯合VAD化療方案治療12例多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭，取得較好效果，現報道如下。
1 資料和方法
1.1 一般資料 自2002年12月—2010年3月，共有12例多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭患者進入本項研究，其中男性7例，女性5例;年齡46～78歲，中位年齡58歲;IgG型8例，IgA型4例;12例患者骨髓中各期漿細胞比例占15%～78%。M蛋白定量IgG型為45～93 g/L，平均56 g/L，IgA型為28～40 g/L，平均32 g/L。按國內診斷標準[5]，所有病例均經臨床、骨髓活檢或骨髓穿刺涂片、血清M蛋白、尿本-周蛋白、X線攝片等各項檢查確診。所有患者均有蛋白尿，尿蛋白+～+++，24 h尿蛋白定量大于3.5 g 3例。尿本-周蛋白陽性5例，血紅蛋白正常1例，不同程度的貧血11例，高鈣血癥3例(血鈣2.75～3.10 mmol/L)，重度腎功能衰竭1例，高尿酸血癥7例(血尿酸486.7～824.6 μmol/L)。B超檢查示雙腎增大1例，雙腎皮質回聲增強3例，腎囊腫1例，其余正常。
1.2 腎功能的評價及療效評定 根據入院時血清肌酐(SCr)水平評價腎功能，腎功能評價標準如下：①腎功能正常，SCr442 μmol/L;④腎功能逆轉，SCr恢復到正常范圍;⑤腎功能部分逆轉，SCr數值下降≥50%;⑥未愈，SCr數值下降
1.3 治療方法 反應停25 mg/片，從100 mg開始，每晚頓服，以后每周加量50 mg，直至400 mg維持。如出現明顯不良反應則適當減量，但口服反應停每日最小劑量為200 mg。正是因為各個患者對反應停的耐受劑量有所不同，故每個患者的服用劑量亦有所差別。本組每日口服反應停劑量最高的2例患者達400 mg，每日口服反應停300 mg共有3例，每日口服反應停250 mg共有5例，每日口服反應停200 mg共有2例。在服用反應停的同時聯合VAD化療方案。
2 結 果
2.1 臨床療效 12例患者中，完全緩解1例，骨髓漿細胞比例正常，血清M蛋白及血清肌酐降至正常范圍，尿蛋白轉陰;部分緩解6例，骨髓檢查好轉，漿細胞比例顯著降低，血清M蛋白及血肌酐值較治療前均有明顯下降;進步3例，骨髓漿細胞比例減少，尿蛋白及SCr稍有下降;無效2例，骨髓漿細胞比例、血清M蛋白及尿蛋白、SCr均無明顯變化。統計完全緩解、部分緩解及治療進步的患者，總有效率為83.3%。
2.2 副作用 全部患者均有不同程度的乏力、嗜睡、便秘等癥狀，有2例患者同時伴有皮疹現象。便秘患者通過加用酚酞片、大黃等通便藥物后均未影響進一步的治療。所有患者無肝功能損害，無血白細胞減少及骨髓抑制，無昏迷、抽搐等嚴重不良反應，經過減少反應停的用量及采取對癥處理后皮疹、乏力、嗜睡等癥狀減輕，可耐受治療。
3 討 論
多發性骨髓瘤并發腎損害以腎功能衰竭最為常見，占腎損害的50%左右，腎功能衰竭是高瘤負荷的重要標志之一[3]。多發性骨髓瘤的傳統治療是以化療為主，化療方案主要是MP方案(馬法蘭、潑尼松)、VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2方案(卡氮芥、環磷酰胺、馬法蘭、潑尼松、長春新堿)等，其總有效率為40%～60%[1]。本研究的對象是多發性骨髓瘤合并腎功能衰竭患者，在傳統的VAD化療方案基礎上加用反應停治療，旨在觀察多發性骨髓瘤的緩解和腎功能的逆轉情況。
反應停于1953年在西德首先合成，1957、1958年分別在西德和英國用于控制婦女妊娠期精神緊張，防治孕婦惡心等癥狀，并且因其具有安眠作用而被大量應用于臨床，風靡一時。1961年因其明顯高發的致畸作用而在臨床被禁止使用。1999年Singhal等[4]首先報道反應停單藥治療多發性骨髓瘤84例，其中76例為大劑量化療后復發者，取得令人滿意的效果。反應停具有多種藥理作用[6-7]：①直接作用于骨髓瘤細胞或骨髓基質細胞抑制其生長;②抑制骨髓瘤細胞或骨髓基質細胞間的黏附，改變腫瘤細胞的生長、生存和耐藥性;③抑制促進骨髓瘤細胞生長和生存的細胞因子(如IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α)的分泌或降低其生物活性;④抑制血管內皮生長因子(VEGF)及堿性成纖維細胞生長因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;⑤免疫調節作用，誘導Th1細胞反應并產生IFN-γ和IL-2。
本研究結果顯示，經反應停合并VAD化療方案治療后，大部分多發性骨髓瘤患者臨床癥狀有所緩解，腎功能較治療前有所好轉，漿細胞比例及M蛋白水平有所下降，總有效率達83.3%。當然，由于本研究樣本量較小，觀察時間短，其結果可能不全面，可能存在一些誤差。即便如此，我們應該看到反應停聯合VAD化療在治療多發性骨髓瘤合并腎功能衰竭中取得了較好的療效。并且，由于反應停的作用機制不同于其他化療藥物，無骨髓抑制作用，副作用較小，既可以單獨使用，也可與化療藥物聯合應用，可用于初始多發性骨髓瘤，也可用于難治性多發性骨髓瘤，值得廣大臨床工作者進一步研究。
參考文獻
[1] 葉任高，陸再英.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2004：631-635.
[2] 余潤泉.多發性骨髓瘤治療進展[J].中華血液學雜志，2000，21(11):611-613.
[3] Bladé J， Fernández-Llama P， Bosch F， et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution [J]. Arch Intern Med，1998， 158(17):1889-1893.
[4] Singhal S， Mehta J， Desikan R， et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med，1999，341(21):1565-1571.
