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[中圖分類號] R737.9[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701(2012)12-0068-02
乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤,在我國已占女性惡性腫瘤發病率的第2位。術后輔助化療是降低乳腺癌術后復發的一個重要手段[1-3],諾維本加順鉑(NP)作為乳腺癌的術后輔助治療少有報道,乳腺癌術后輔助化療采用NP及5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺(FEC)方案作為對比尚未見報道。我們采用NP及FEC方案作為乳腺癌術后輔助化療,現報道如下。
1資料與方法
1.1 臨床資料
選擇2004年8月~2006年8月在本院或外院確診并手術的女性乳腺癌60例,病理類型均為浸潤性導管癌或小葉癌,年齡26~69歲,中位年齡48歲,且化療前查血常規、肝腎功能、心電圖均基本正常,無化療禁忌證,化療前均簽署治療知情同意書。根據治療方案分為NP組及FEC組。NP組30例,Ⅰ期5例,Ⅱ期18例,Ⅲ期7例。FEC組30例,Ⅰ期6例,Ⅱ期16例,Ⅲ期8例。兩組一般資料比較,差異無顯著性(P > 0.05),具有可比性。
1.2 治療方法
NP組術后給予NP方案化療:NVB 25 mg/m2,快速靜點,d1、8;DDP 25 mg/m2 d1~3,靜點。FEC組術后給予FEC方案化療:5-fu 500 mg/m2,靜點,d1、4;EPI 75 mg/m2,靜推,d1;CTX 750 mg/m2,靜推,d1。兩組均為21 d一個周期,化療6周期,化療前均給予靜脈滴注格拉斯瓊5 mg鎮吐,化療期間及化療后每周檢測血常規、血生化及腫瘤標記物。治療后評價遠期療效及毒副反應,其中毒副反應按WHO評價標準分為0~Ⅳ度。化療后根據分期及受體情況進行放療或內分泌治療。從手術后獲得病理診斷隨訪至患者出現復發、轉移或死亡,末次隨訪時間為2011年 8月。
1.3 統計學分析
所有資料由與本研究無關的專職人員輸入,輸入的資料用STATA 8.0 統計軟件進行分析。
2 結果
2.1 遠期療效
NP組5年無病生存率(DFS)為60%,其中出現內臟轉移(肺、肝)7例(23.3%),非內臟轉移(骨、腦及淋巴結)8例(26.7%)。FEC組5 年DFS為56.6%,其中出現內臟轉移(肺、肝)8例(26.7%),非內臟轉移(骨、腦及淋巴結)7例(23.3%)(P > 0.05)。NP組及FEC組的5年總生存率分別為83.3%和80.0% (P > 0.05)。
2.2 毒副反應
NP組及FEC組的主要毒副反應均為骨髓抑制、胃腸道反應及靜脈炎。NP組出現Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制13例(43.3%),Ⅲ度骨髓抑制2例(6.7%),均為可逆性的,未見Ⅳ度骨髓抑制。FEC組出現Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制16例(53.3%),Ⅲ度骨髓抑制2例(6.7%),亦未見Ⅳ度骨髓抑制 (P > 0.05)。NP組出現Ⅰ~Ⅱ度胃腸道反應11例(36.7%),Ⅲ度胃腸道反應5例(16.7%)。FEC組出現Ⅰ~Ⅱ度胃腸道反應6例(20%),Ⅲ度度胃腸道反應6例(20%) (P > 0.05)。NP組出現Ⅰ~Ⅱ度靜脈炎12例(40.0%),FEC組出現Ⅰ~Ⅱ度靜脈炎8例(26.7%)(P > 0.05)。FEC組出現脫發28例(93.3%)明顯高于NP組2例(6.7%)(P < 0.05)。FEC組出現2例的ST-T改變,亦完成6周期化療,沒有因化療引起的死亡。NP組未見心臟毒性。
3 討論
乳腺癌術后輔助化療常用的方案有CMF(環磷酰胺+甲氨喋林+氟尿嘧啶)、FAC(氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺)、FEC及TAC(多西紫杉醇+阿霉素+環磷酰胺)等,因此蒽環類是乳癌術后輔助化療的基石。但蒽環類抗生素心臟毒性大,增加非白血性白血病發生風險[4]。長春瑞濱是細胞周期特異性的長春堿類抗癌藥,作用于微管,抑制微管蛋白聚合形成微管,誘導微管解聚,使腫瘤細胞的分裂增殖停止于有絲分裂中期,從而抑制腫瘤生長,產生抗腫瘤作用。已證實對晚期乳癌有較好的療效[5,6]。順鉑為細胞周期非特異性的抗癌藥,無論單藥或聯合其他新藥治療乳腺癌均有效。兩藥聯合治療晚期乳腺癌的耐受性良好,有效率可達64%~92.3%。目前尚未見乳腺癌術后輔助化療應用NP及FEC的對比研究,因此,本研究旨在對比兩方案在乳腺癌術后輔助化療的療效與安全性。
本研究結果表明,與FEC相比,NP方案毒副反應并未增加,且未見心臟毒性的發生,脫發發生率低。5年生存率為83.3%,略高于前者80.0%(P > 0.05),提示NP方案作為乳腺癌術后輔助化療方案切實可行,尤其對心功能有隱患者可考慮應用。因此,NP方案有可能成為較理想的乳腺癌術后輔助化療方案,但仍需要進行大樣本的研究。
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【關鍵詞】 金屬硫蛋白;乳腺腫瘤;免疫組織化學
Since the first report of metallothionein(MT)overexpression in thyroid cancer tissues by Cherian and Nartey in 1987[1],there has been an extensive interest in the role which is played by MT in tumorigenesis.The abnormal increase of MT is related to the genesis,development and drugresistance of tumor[2].To investigate the expression of MT in breast cancer and its clinical significance,we collected 88 cases with breast cancer to examine the expression of MT with streptavidin peroxidase(SP)immunohistochemical method,The aim was to clarify the relation between the expression of MT and the biology characteristic of tumor cell,and offer a base of establishing chemistry treatment scheme.
1 Materials and methods
1.1 Patients and samples
88 cases with breast cancer in women were collected from January 2005 to October 2008 at No.1 Affiliated Hospital Hebei North University in Zhangjiakou.The age range was 30 to 79 years old,the average age was 51.5 years,and the median age was 48.5 years.
1.2 Immunohistochemical staining
Mouse antimetallothionein antibody was conducted by Santa Cruz,USA.Immunohistochemical staining SP kit and DAB kit were purchased from Beijing Zhongshan Goldenbridge biotechnology Co.Ltd.(China).The samples of cancer were fixed in 100mL/L dehydrated formaldehyde and embedded in paraffin,sections of 5μm thickness were sliced,which were dyed by HE staining method,and all samples were confirmed by pathological diagnosis and clinical classitication.Immunohistochemical SP staining method was used in the experiment with conventional staining procedures.The negative control was designed as PBS instead of antibody I,the positive control was known as positive tissue sections which was provided by Beijing Zhongshan Co.Ltd.(China).
1.3 Statistical analysis
χ2 test was used for statistical analysis,P value less than 0.05 was considered as statistical significance.
2 Results
The MT immunoreactive productions was showed brown with yellow color and distributed in cytoplasm of the cancer cells.But the cell nucleus and negative control cell were showed no color(Fig1—3).The relationship between the expression of MT and the biology characteristic of carcinomer cell was showed in Tables 1.
Table 1 Relationship between MT expression and pathology type,lymph metastases in breast cancer
GroupnBreast Cancer MT(+)n%Total positive rate885967.05Marrow cancer12541.67Lobular cancer282485.71Ductal carcinoma483062.50Infiltrating cancer 685276.47Noninfiltrating cancer20735.00Lymph metastases393076.92Nonlymph metastases492959.18
:Positive rate was significantly higher than that of marrow cancer group and ductal carcinoma group(P
Fig 1 Infiltrating ductal carcinoma (SP,×400)Fig 2 Infiltrating lobular cancer (SP,×400)Fig 3 Marrow cancer (SP,×400)
Discussion
The MT is protein of small molecular with much sulfydryl.MT gene is located at chromosome 16.MT proteins are small molecular weight proteins containing 61 to 68 amino acid residue,and are characterized by high cysteine content with a paucity of aromatic acids,there is 25%~30% cysteine of in MT.In human,there are four subgroup of MT proteins,namely MT1,MT2,MT3 and MT4,and each subgroup can be classified into αand β[3].Because MT exhibit the selective chelating power for heavy metal ion such as zine(Zn),copper(Cu),cadmium(Cd)and platinum(Pt),they are involved in heavy metal complex.MT has close relation to absorption,transportation and metabolism of many trace elements.MT has also been implicated in chemoresistance to anticancer drugs and in scavenging free radical in cells[4].The clearance ability of MT is 38.5 times higher than that of glutathione according to the relevant report,especially ZnMT[5].Moreover,MT also participates in the regulation of stress reaction and cell apoptosis.Some reports indicated that the high expression of MT had some relation to the occurrence,development and differentiation of tumor[6].
MT gene is inducible,its involvement in tumor drugresistance has attracted much attention[7],Huang Gengwen et al[8]transfected C127 cells of mouse with human MT gene,resulting in 10 times more MT content along with 4.4 times increase of drugresistance to carboplatin, chlorambucil and melpalan.Examined MT of many tumor cell lines,it was found that high expression of MT in cells was accompanied by drugresistance to cisplatin and alkylating agent,while cells with low expression of MT was sensitive to the above anticancer drugs[9].CdCl2 induced inhibition of MT gene expression in mouse embryonic fibrocytes could increase the sensitivity to anticancer drugs.The tumors with high MT expression have drugresistance to electrophilic chemotherapy drugs,it can cut off the effect of the chemotherapy drugs to targeted DNA.When MT meets alkylating agent,it can change on property and structure,then affect the distribution of metal ion in cells,and start multiple chemical reactions,so that the cytotoxicity effect of alkylating agent is reduced.Some experiments demonstrated that tumors with high MT content were resistant to alkylating agents(carboplatin,cisplatin and nitrosocarbamidealkylating agent)and cyclophosphamide,but responsive to fluorouracil(5Fu)and vincristine.The mechanism needs further investigation.[10,11].
This study showed that positive rate of MT was higher in breast carcinoma,the total expression rate of MT was 67.05%,and the positive rate of MT in lobular cancer was higher than that of ductal cancer and marrow cancer(P
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doi:10.3969/j.issn.1004—7484(x).2012.10.014 文章編號:1004—7484(2012)—10—3633—02
蒽環類是乳腺癌化療中最常用的藥物,在早期乳癌術后輔助治療、術前輔助、復發轉移解救治療中都占有非常重要的位置,而表柔比星比阿霉素毒性更低,更受患者和臨床醫生的歡迎1。對于有心臟基礎疾病而又可接受化療的患者則首選CMF方案,來避免蒽環類藥物對心臟的損傷。堅持應用蒽環類藥物的輔助化療6個月,每年可降低約38%年齡小于50歲和約20%的年齡在50—69歲女性的乳腺癌(BC)患者的死亡率。采用表柔比星替代甲氨蝶呤CEF聯合化療方案是治療早起乳腺癌的標準起步方案,其中表柔比星作為乳腺癌治療療效最好的一線藥物,其抗癌效果呈明顯的劑量—效應相關性,故在臨床使用的劑量范圍變化較大2—3。本文希望通過評價群體性調查研究來評估CMF法與CEF聯合化療方案治療早期乳腺癌的臨床比較研究。
1 一般資料和方法
1.1 人口數據采集一般資料 本研究收集2001—2011十年間我院臨床診斷收治的早期乳腺癌樣本共360例,詳細人口數據見表1。所有病例均為女性,均無家族性疾病史。
1.2 方法
1.2.1 分期方法 本組360例早期乳腺癌病例的分期方法采用TNM分期方法,即其條件必須是腫瘤的最大直徑小于或等于2cm,腋窩無淋巴結腫大。
1.2.2 治療方法 將患者隨機分配至兩組,分別給予下述對照治療。
1.2.2.1 CMF對照組(以下簡稱對照組) 每日靜脈注射環磷酰胺600mg/m2,甲氨蝶呤40mg/m2,5—氟尿嘧啶600mg/m2;治療三周一療程。
1.2.2.2 CEF治療組(以下簡稱治療組) 每日靜脈注射環磷酰胺600mg/m2,表柔比星60mg/m2,5—氟尿嘧啶600mg/m2,治療三周一療程。
1.2.2.3 治療劑量主要根據治療一療程后白細胞和血小板數量(×109/L)調整,血小板>100,白細胞>3.0則按劑量治療,血小板50—100或白細胞數2.0—3.0,則四分之三劑量治療,血小板
1.2.3 數據采集 收集患者每三周重復的血生化、心臟超聲檢查、心電圖及每次化療前1天、化療后第3天血常規檢查,并觀察有無心臟毒性表現。不良反應分級遵照WHO抗腫瘤藥物毒副反應分度標準4,5。
1.2.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件包進行數據的統計分析,分類資料均以百分率進行描述,有序分類資料采用秩和檢驗,無序分類資料應用X2檢驗,P
2 結 果
兩組患者隨機分配,一般資料無顯著差異,結果見表1。各組無病生存(DFS)影響原因統計結果見表2,接受治療患者死亡原因統計見表3。治療后跟蹤隨訪DFS和OS10年,對照組共54名患者出現影響DFS的事件,治療組為40件。
3 討 論
本文報道了使用表柔比星替代甲氨蝶呤CEF化療方案與CMF法治療早期乳腺癌的10年臨床比較研究結果。CEF中的表柔比星通過直接嵌入DNA堿基對之間干擾轉錄過程來阻止mRNA的形成,從而起到抗腫瘤作用。它是細胞周期非特異性藥物,可顯著抑制細胞周期各個階段DNA、RNA的合成,且與CTX、5—FU同樣具有協同抗腫瘤作用。CMF中的甲氨蝶呤為葉酸類抗代謝藥物,在體內與二氫葉酸還原酶競爭性結合,阻止其還原為四氫葉酸,而起到干擾腫瘤核酸代謝過程6,7。
調查結果表明,證明CEF與CMF相比,可以增加的患者DFS率約17%(P=0.040),增加OS率約20%(P=0.038),可通過增加CEF化療法中表柔比星的用量(50—100mg/m2)顯著提高療效,在治療早期乳腺癌上具有更好的應用前景。CEF較CMF的優勢在于,使用60mg/m2至420mg/m2的表柔比星,產生的血液毒性是相同的。有研究表明增加CEF化療法中增加表柔比星的用量(50—100mg/m2),可以顯著提高療效,而同比增加阿霉素和環磷酰胺的用量,除了個別患者出現耐受性外,療效并無顯著提高。綜上所述,本文的研究結果表明,使用表柔比星替代甲氨蝶呤,應用CEF聯合化療比使用CMF在治療早期乳腺癌上顯示了更好的療效。
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090文章編號:1004-7484(2014)-06-3078-01
三陰性乳腺癌目前是乳腺癌治療的瓶頸,成為近年來國內外研究的熱點。本研究旨在說明傳統的TAC方案對三陰性乳腺癌較好的化療方案。
1資料與方法
1.1一般資料搜集我院自2006年01月至2013年01月經穿刺病理證實的三陰性乳腺癌患者54例,全部為女性,年齡從32-76歲,其中浸潤性導管癌40例,浸潤性小葉癌7例,其他為髓樣癌3例,濕疹樣癌2例,狀癌1例,大汗腺癌1例;PS評分0-2;觀察組(TAC方案)24例,對照組(非蒽環類加紫杉類方案)為30例。觀察組與對照組年齡、病理類型等在兩組間無顯著差異。
1.2方法TAC化療藥物采用表柔吡星75毫克/平方米,第一天;紫杉類采用多西他賽75毫克/平方米,第一天;環磷酰胺為600毫克/平方米,第一天。此方案化療前應用蒽環類患者12例應用右丙亞胺預防心臟毒性,按10倍劑量于表阿霉素,每次應用表柔吡星前靜滴。各化療方案至少化療2周期。對觀察組及對照組病例進行分別按RECIST1.1標準評價為無效病例數(疾病進展PD)、有效率病例數(疾病穩定SD、部分緩解PR)、顯效病例數(完全緩解CR);對總有效率(有效病例數+顯效病例=治療總病例數*100%)進行卡方檢驗。
2結果
治療組24例中,無效20.83%(5/24);部分緩解45.83(11/24);完全緩解33.33%(8/24);總有效率79.17%(19/24)。對照組30例中,無效33.33%(10/30);部分緩解46.67%(14/30);完全緩解20.00%(6/30);總有效率66.7%(20/30)。P值小于0.05,據有統計學差異。毒副反應:III-IV度骨髓抑制20%VS18%,III-IV度胃腸道反應12%VS11%,肝腎損害5%VS4.2%,P值大于0.05,均無統計學差異。神經毒性:20%VS12%,脫發為100%VS56%,P值小于0.05,具有統計學差異。TAC方案神經毒性表現為四肢麻木,未見明顯運動障礙。兩組均未見心臟毒性。
3討論
本研究結果顯示,TNBC對TAC新輔助化療方案較敏感,患者均術后病理評價療效,總有效率達79.17%(19/24)。其中治療組24例中,無效20.83%(5/24);部分緩解45.83(11/24);完全緩解33.33%(8/24);總有效率79.17%(19/24)。對照組30例中,無效33.33%(10/30);部分緩解46.67%(14/30);完全緩解20.00%(6/30);總有效率66.7%(20/30)。P值小于0.05,據有統計學差異。高于一些文獻報道(22-51.4%)。2011年的St.Gallen專家共識也建議對于TNBC首選多柔比星、環磷酰胺及紫杉醇三種化療藥,而非鉑類。使用紫衫類和蒽環類藥物新輔助化療,結果表明術前輔助化療能提高生存率,改善患者生存質量。
化療相關并發癥主要為中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎和乏力虛弱等與對照組僅神經毒性及脫發兩組具有統計學差異(20%VS12%,100%VS56%,P值小于0.05),但在給予支持對癥治療后均可耐受,沒有影響患者后續治療。因此,作者認為對TNBC初始治療上給予正確有效的治療方案可使患者達到完全病理緩解,進一步提高生存率,而目前表柔吡星聯合多西他賽的TAC新輔助化療方案能提高TNBC治療效果。提高生存率,改善生活質量。
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【中國分類號】 R737.9【文獻標識碼】 A【文章編號】 1044-5511(2012)02-0504-01
乳腺癌新輔助化療作為開始于局部治療之前的一種輔助化學治療模式,至今已有30年的歷史,早期多應用于難以手術的病人,目前已成為乳腺癌多種治療手段當中的一種選擇。治療目的在于縮小腫瘤,為手術治療創造條件;同時可通過消滅微轉移病灶,從而降低復發轉移的風險,增加乳腺癌患者接受"保乳"治療的機會;通過新輔助化療,目前認為:術前化療可以增加保乳機會,可判斷腫瘤對化療方案的敏感性,結果可用于指導后續治療。2004年12月-2009年1月我院乳腺外科病房收治的36例非炎性乳腺癌新輔助化療患者進行回顧,并分析了其近期療效
1 資料與方法
1.1 一般資料:本組36例患者均為女性,年齡30-67歲,平均47.22歲。全部病例均經穿刺組織學(CNB)明確診斷,并對CNB標本進行激素受體(ER和PR)和 HER-2基因的免疫組織化學檢測。
1.2 術前準備:新輔助化療前后行乳腺彩超分別測量腫瘤最大徑、垂直徑,同一患者在化療前后以同一方法測量對比,主要以臨床體檢測量為準,每42天復查1次以評價臨床療效,手術后根據病理結果評價療效。
本組采用CTFci方案,其中5-氟尿嘧啶(5-FU) 200mg/m2* d,環磷酰胺(CTX) 600 mg/m2 d1,吡柔比星 (THP) 40-45mg/m2 d1,每21天為1周期。
新輔助化療前及術前行常規體檢、血液輔助檢查(包括血常規、心、肝、腎功能)、心電圖、胸部X線檢查、腹部B超等檢查,評價全身狀況及疾病分期,每個周期化療前1天及化療后1周,2周,復查血常規,肝腎功能。對白細胞下降嚴重者,予重組人粒細胞集落刺激因子注射液,皮下注射支持,并評價不良反應。常規予鹽酸昂丹司瓊注射液、地塞米松,等減輕副作用。
1.3 手術治療:9例行保乳手術,25例行改良根治術。
2 結果
臨床完全緩解(cCR) 1例,其病理學亦完全緩解 (pCR)。臨床部分緩解 (cPR )19例,好轉(MR)者 9例。病情穩定 (SD)5例。疾病進展 (PD) 2例。術后隨訪 6~37個月,平均 20個月,無死亡病例。
3 討論
乳腺癌是危害婦女健康及生命的主要惡性腫瘤,全世界每年有120萬婦女發生乳腺癌,有50萬婦女死于乳腺癌,近年來發病率逐年上升,術前化療越來越引起人們的關注,過去的二十年內,由于評價臨床治療的長期療效所帶來的新認識和新發現,極大的影響了乳腺癌的治療,特別是在乳腺癌保乳手術和全身輔助治療領域開展的對照試驗,這些試驗的重大發現也對以后高危乳腺癌起始化療的臨床和試驗研究奠定了基礎[1]。
新輔助化療的療效反應了腫瘤對化療方案的敏感性,可用于指導后續的治療,療效的評價分為臨床和病理兩部分,臨床評價可采取體檢或影響學手段,依據國際抗癌聯盟的標準,腫瘤完全消失為臨床完全緩解(cCR),腫瘤最大徑及其垂直經乘機減少50%以上為臨床部分緩解(cPR),增加25%以上為疾病進展(PD),減少不足50%,增加不足25%為穩定,(SD)病理評價以組織病理學檢查為基礎,miller分級1級病灶基本無變化,2級病灶有變化,但大量腫瘤細胞殘留,3級大量腫瘤細胞消失,4級僅極少量小癌灶殘留,5級原病灶無浸潤癌殘留(可殘留原位癌)[2]
cCR和pCR反映了腫瘤對某一種化療方案的高度敏感性,與預后密切相關,而PD和SD意味著腫瘤個體對某一化療方案或治療的不敏感,繼續相同的治療是不恰當的,人們可以從新輔助化療中,指導個體化的化療,避免長時間的不敏感的化療方案,或化療高度敏感的治療時間不足等帶來的損失。
到目前為止,已對腫瘤大小,腋窩淋巴結狀況等臨床指標以及ER,PR,c-erbB-2,ki67,p53等標志等做研究中。一般認為ER,PR陽性的腫瘤對新輔助化療不敏感,c-erbB-2和p53的高表達可能對某些化療方案的敏感性有關,還需要我們進一步的去研究。
其術前化療CTFci方式的優勢之一就是降低了腫瘤的臨床分期,使部分原本不能保留的病例免于全乳切除,使原來不可以手術的病例可以接受根治性手術,獲得更好的遠期生存率。而且有一些病人可能對常規的化療方案完全無效,缺乏特定乳腺癌個體對特定化療方案藥物的敏感性的資料,僅憑統計學資料對乳腺癌個體實施化療常規治療帶有很大的盲目性,術后化療患者由于臨床病灶已切除,具體患者化療是否有效已無從判斷,一些體外試驗方法雖然可以在一定程度上估計化療效果,但確定性差。術前化療因能從臨床數據評判化療的效果,一定程度上避免了這種盲目性。另外手術后患者,由于體質已經有很大程度的下降,相對于手術之前對化療的耐受能力有很大 程度的下降,高強度的化療,足量規范應用也相對來說難以實現,或至少需要付出更多的痛苦和時間。
除此之外,還應正確認識手術時機,畢竟有化療指征的乳腺癌很可能是一種全身性疾病,治療的根本目的全身性微小轉移灶的控制而不是只著眼于手術本身,有效的術前化療會同時控制手術區域之內,外的所有病灶,這種情況下手術時間的推遲非但不是延誤了手術時間,而是創造了更加有利于疾病控制的好時機。[3]
但是,根據術后病理結果,再次考慮化療或者放療或者內分泌治療是必不可少的,仍需進一步相應的治療,降低局部復發和遠處轉移的幾率。
參考文獻
乳腺癌是最常見和最重要的疾病,臨床主要表現是腫塊,本病大多數發生在40~60歲,即更年期前后的婦女。本病的發生可能與性激素紊亂有關。男性亦可發生乳癌,常繼發于男性乳腺增生癥。本病治療還是以手術治療為主要,同時化學藥物抗癌治療是一種必要的全身性輔助治療,化療可以縮小原發癌,殺滅播散在血循環中的癌細胞,控制體內微轉移灶,為手術切除創造條件,減少手術后復發轉移。本文對比乳腺癌化療FEC方案和TEC方案療效、毒副作用,為其他醫生探索高效、低毒的治療方案提供臨床資料。
1資料與方法
1.1一般資料 收集2008年1月~2012年6月我院經病理證實的乳腺癌患者120例,均為女性,年齡范圍在30~64歲。全部患者經穿刺活檢后組織病理學明確診斷患者。
1.2入選標準 原發癌的最大直徑≥3 cm。不包括炎性乳癌患者,包括其他T4患者,即不論腫瘤大小,直接侵犯胸壁或皮膚患者。隨機分成應用FEC方案化療組59例,和應用TEC化療方案組61例,兩組患者性別、年齡、病種等一般資料經統計學分析,差異均無統計學意義,P>0.05,具有可比性。
1.3方法 FEP輸注方案:EPI(表阿霉素)60 mg/m2,靜脈注射,d1;5-Fu(氟脲嘧啶)200 mg/m2/d,靜脈持續輸注(鎖骨下穿刺置管,便攜式微型泵持續小劑量輸注),第1~21 d;DDP(順鉑)60 mg/m2,靜脈注射,d1[1]。TEC輸注方案,其中CTX 500 mg/m2,d1,EPI 60 mg/m2 d1,多西他賽(Dox)75 mg/m2,靜脈持續輸注(鎖骨下穿刺置管,便攜式微型泵持續小劑量輸注),第1~21 d。所選患者于化療前行乳腺超聲測量病灶大小,經過2個療程的化療后,復測腫瘤大小,評估不同方案療效。對比中以21 d為1個周期,患者經過3個周期的方案治療后進行療效對比。
1.4療效評價 評定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、有變化但未達標準(SD)、無變化(NC)和進展(PD),有效率=CR率+PR率,無效(SD+PD)。CR:所有目標病灶消失。PR :病灶的長徑總和縮小≥30%。SD:病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。PD:病灶長徑總和的增加≤2O%或發現新病灶。
1.5統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析,計數資料采用t檢驗,χ2檢驗,P
2結果
2.1兩組療效比較,見表1。
2.2不良反應 兩組的血液毒性以白細胞減少為主,同時胃腸道反應,肝腎功能損害,皮膚粘膜病變,心電圖異常,發生率比較,FEC方案明顯高于TEC方案。
3結論
近年來,乳腺癌已經成為關乎到女性生命健康的不容忽視的一大殺手,據統計,全世界每年約120萬婦女發生乳腺癌。隨著近年來對乳腺癌的認識由局部病變的觀察==觀點逐漸向全身系統性病變的觀念進行轉變,觀念的轉變也帶動了全身性化療的地位的提高[2],新輔助化療的產生是否能夠提高乳腺癌的治愈率,目前尚無定論,但至少不比術后化療效果差[3],特別對局部進展期乳腺癌,優勢不言而喻[4]。趙興娟等通過對局部晚期乳腺癌患者選擇FEC與TEC方案的近期療效的觀察,明確了TEC方案的優越性[5]。作者通過大量臨床病例對新輔助化療FEC方案和TEC方案對乳腺癌患者的療效進行了觀察,發現TEC方案在對乳腺癌患者進行化療中有明顯的優勢。從本研究可以看出TEC方案起效較快,且病理緩解程度較好,近期療效比較TEC組優于FEC組。在觀察對比中可以看出,TEC方案組的不良反應發生率也低于FEC方案。研究表明兩組新輔助化療方案對乳腺癌治療均有效,從本研究可以看出TEC方案有效率高,不良反應發生率低,療效比較TEC組優于FEC組。選擇合適的治療方案可以促進患者身心健康的盡早恢復,提高化療的臨床療效。
參考文獻:
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中圖分類號 R737.9 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805(2014)3-0015-02
目前,經過長期的研究和實踐。對晚期乳腺癌患者采用新輔助化療聯合局部手術或者放療進行治療,具有非常好的效果[1]。在臨床上,這種方案目前是對晚期乳腺癌治療最有效的方案[2]。選取2009年3月-2012年5月筆者所在醫院收治的120例晚期乳腺癌住院患者進行分組治療,取得一定療效,現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2009年3月-2012年5月筆者所在醫院收治的行新輔助化療TEC方案治療的60例乳腺癌晚期患者,設為試驗組,均為Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌患者,年齡50~70歲,平均(60.5±4.0)歲;其中Ⅲa期20例,Ⅲb期18例,Ⅳ期22例。所有患者均行病理學檢查并確診為晚期乳腺癌,其中腺癌18例,狀癌22例,單純癌20例。選取同期未行化療的60例患者設為對照組,均為Ⅲa期患者,年齡52~74歲,平均(61.0±3.5)歲;其中腺癌16例,狀癌20例,單純癌24例。兩組患者在性別、年齡等一般資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法
試驗組在術前兩周行TEC方案治療,并行根治改良手術。術后對患者進行為期6周的TEC化療方案治療。方案為:使用多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer S.A.,批準文號:X20010340)75 mg/m2、表阿霉素[輝瑞制藥(無錫)有限公司,批準文號:國藥準字X20000496]60 mg/m2、環磷酰胺(朝陽富祥藥業有限公司,批準文號:國藥準字H21021586)500 mg/m2進行靜脈注射。在對患者進行化療之前,給患者進行常規的靜脈推注恩丹西酮(石家莊四藥有限公司,批準文號:國藥準字H10980185)8 mg。在對患者進行化療期間,每隔3 d對患者進行一次血常規檢查。如果患者的白細胞減少癥狀在3度以上時,則需要采用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對患者進行治療。治療周期為21 d,共進行兩個周期。
對照組對患者進行根治改良手術治療。在對患者化療結束之后,對患者進行內乳區預防性放療。
1.3 療效評價標準
根據UICC制定的乳腺癌化療后效果評價標準[3]。完全緩解(CR):患者的腫瘤組織完全消失,并且需要消失持續4周以上[4];部分緩解(PR):患者的腫瘤縮小為50.0%以上,并且持續消失時間在4周以上;無效(NC):患者的腫瘤出現增大,并且在25.0%以上,且持續時間在4周以上??傆行?CR+PR。
1.4 統計學處理
所得數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理,計量資料以均數±標準差(x±s)表示,采用t檢驗,計數資料采用字2檢驗,P
2 結果
2.1 臨床療效
試驗組治療總有效率為90.0%,優于對照組的63.3%,差異有統計學意義(P
表1 兩組患者治療效果比較 例(%)
組別 完全緩解 部分緩解 無效 總有效
試驗組(n=60) 40(66.7) 14(23.3) 6(10.0) 54(90.0)
對照組(n=60) 30(50.0) 8(13.3) 22(36.7) 38(63.3)
2.2 不良反應
試驗組出現惡心和嘔吐2例,脫發20例,白細胞減少8例,不良反應發生率為50.0%。對照組發生嘔吐和惡心12例,脫發20例,白細胞減少10例,不良反應發生率為70.0%。試驗組不良反應發生率明顯低于對照組,差異有統計學意義(P
3 討論
乳腺癌作為一種全身性的疾病而非局限性疾病,在患病早期便易發生血行播散,而局部晚期乳腺癌發生遠處轉移的可能性更大[5]。新輔助化療(NST)是近年來關于可手術的乳腺癌治療的一個熱點,它在治療早期進行全身性化療,具有縮小原發腫瘤灶、減少亞臨床微小轉移灶、降低臨床分期的作用,便于手術切除并能減少術中轉移機會和預測化療敏感性,可提高局部晚期乳腺癌的生存率[6-7]。經過研究表明,采用新輔助化療TEC方案對晚期乳腺癌患者進行治療,具有非常好的治療效果,與對照組相比,明顯優于對照組,有效地降低患者的復發率。傳統觀點認為,乳腺癌是一種局限性疾病,其病灶微觀狀態穩定,不發生早期轉移。近些年的研究表明,乳腺癌是一種全身性疾病,血行播散易發生于早期,而局部晚期乳腺癌轉移至遠處具有相當高的概率。新輔助化療在早期治療中即進行全身性的化療,可以誘導腫瘤細胞凋亡,減少術中轉移機會,有效提高患者的生存率。
采用新輔助化療TEC方案進行治療,患者產生的不良反應并未因此而增加,對患者的切口愈合影響不顯著[8]。因此,采用此方案對患者治療是可行。經過此次治療,試驗組治療總有效率為90.0%,優于對照組的63.3%,差異有統計學意義(P
綜上所述,對晚期乳腺癌患者采用新輔助化療TEC方案,具有以下優點:有效地減少了患者腫瘤病灶的體積,使得手術機會增多,進而增加了手術切除幾率。對Ⅲ、Ⅳ期腫瘤患者進行有效的降期,進而增加保乳手術機會[4]。對腫瘤血管的生長有很好的抑制效果,使得腫瘤細胞的活動得到降低,減少或抑制病灶的轉移,效果肯定,值得在臨床上進行推廣和應用,為延長患者的生產和提高患者的生活質量具有非常重要的意義。
參考文獻
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【中圖分類號】R737.9【文獻標識碼】A【文章編號】1004-4949(2013)11-31-02
化療是乳腺癌綜合治療中的重要環節,但化療藥物毒副作用多,選擇性差,長期使用會造成骨髓抑制和心、肝、腎及免疫系統功能的損害,影響生存質量和治療的正常進行。有研究報道,艾迪注射液具有顯著的增效減毒作用,與化療方案配合使用,可提高患者的生活質量,減輕化療的毒副反應,增加患者對化頻哪褪芐提高療效。我們選取52例乳腺癌患者,分組應用艾迪注射液聯合CEF方案與單純CEF方案術前化療并進行比較觀察,現報道如下。
1資料與方法
1.1一般資料: 全部病例共52例,為2000年1月至2004年12月乳腺外科住院病人,按照抽信封法隨機分為2組,治療組32例,年齡29~81歲,平均(46.2±2.6)歲;病程7天~5個月,平均(30.4±11.2)天;左側21例,右側11例;按UICC國際TNM分期標準[1],I期5例,Ⅱa期11例,Ⅱb期11例,Ⅲa期5例,Karnofsky評分[1]≥60分。對照阻20例,年齡31~72歲,平均(44.5±3.2)歲;病程5天~6個月,平均(31.8±10.6)天;左側12例,右側8例;TNM分期I期3例,Ⅱa期7例,Ⅱb期7例,Ⅲa期3例,Karnofsky評分≥60分。兩組在病程、年齡及病情分期等方面經統計學處理,差異無顯著性,具有可比性。
1.2病例納入指標: (1)單側原發乳腺癌的女性患者;(2)經細胞學活檢和/或組織學明確診斷;(3)自愿接受手術前化療者;(4)用藥前未發現遠處轉移者;(5)無心、肝、腎功能和造血功能障礙者。
1.3治療方法: 兩組均用CEF方案:環磷酰胺(CTX)400~600mg/m2,氟尿嘧啶(52Fu)400~600mg/m2,均第1、8天用藥,表阿霉素(EPI)75~90mg/m2,第1天用藥,21天為1個周期,術前化療3個周期,休息2周后手術。同時處理各種并發癥。
治療組在聯合化療同期加用艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司生產)100ml溶于10%葡萄糖液400ml中靜脈滴注,1次/d,連用10d為1個周期。
1.4觀察指標: (1)參照WHO制訂的實體瘤近期療效、急性和亞急性毒副反應[1]。(2)治療前后的肝、腎功能變化情況。(3)治療前后生活質量、體重。(4)手術后的病理淋巴結轉移及C2erbB22表達。
1.5療效、毒性反應標準: 參照WHO制訂實體腫瘤近期療分級標準[1],完全緩解(CR):腫瘤完全消失,持續時間超過4周;部分緩解(PR):腫瘤縮小≥50%,持續時間超過4周;無變化(NC):腫瘤縮小
抗癌劑毒性反應分級標準:外周白細胞(109/L):0級≥4.0;Ⅰ級3.0~3.9;Ⅱ級2.0~2.9;Ⅲ級1.0~2.9;Ⅳ級
2結果
2.1 近期療效: 治療組CR 7例, PR 22例,NC 3例, PD 0例,有效率(CR+PR)為90.62%;對照組,CR3例, PR 12例,NC 5例,PD 0例,有效率為75.00%,兩組比較差異無顯著性意義(P>0.05)。
2.2毒副作用見表1。
結果經統計分析顯示,治療組嘔吐和外周白細胞降低的程度與對照組比較,差異有顯著性(P
妊娠期乳腺癌定義為在妊娠期、哺乳期或產后一年內確診的乳腺癌。大部分研究顯示,這部分患者病期更晚,侵襲性更明顯[1]。近20年來,新輔助化療越來越廣泛地應用于臨床惡性腫瘤治療。在乳腺癌領域,新輔助化療能否提高總生存率尚存爭議[2],但其對降低病期、爭取保乳機會、篩選敏感的化療藥物和抑制外周微小病灶等方面的價值已被公認[2,3]?,F將我院2000~2005年采用新輔助化療治療的20例妊娠期乳腺癌報告如下。
1 材料與方法
1.1 一般資料
20例患者均為女性,年齡25~35歲,中位年齡30歲;均獲病理確診,病理類型:浸潤性導管癌15例,小葉癌4例,小葉癌合并導管癌1例。按腫塊大?。?~5cm 14例,≥5cm 6例。腋窩淋巴結通過粗針穿刺證明轉移12例。5例終止妊娠后治療,15例停止哺乳后治療。
1.2 治療情況
活檢組織病理確診后均進行免疫組化檢查ER、PR和C-erbB-2。20例患者均接受新輔助化療,化療方案為CFE:CTX 500mg/m2,EPI 80mg/m2,FUDR 500mg/m2第一天,21天為1個周期。本文將化療過程中乳腺原發灶或腫大的腋淋巴結體積縮小25%的化療視為有效,反之視之無效。用該方案化療3~4個周期后行手術治療。手術方式:19例行改良根治術,1例按病人的要求行保乳根治術,15例術后加用放療。術后再做病理檢查,包括免疫組化測ER、PR和C-erbB-2。
1.3 原發灶和腋窩淋巴結
18例患者原發灶均較新輔助化療前(手術前)體積縮小>25%,有效率90%,其中3例在原發灶區域未能檢測出癌細胞,達到病理完全緩解(CR),占15%。
12例在新輔助化療前經腋淋巴結穿刺病理確診為乳腺癌腋淋巴結轉移的患者,術后病理檢查有4例為腋淋巴結陰性,占33.3%。
1.4 免疫組化檢測ER、PR和C-erbB-2
全組20例患者中,新輔助化療前(手術前)有9例為ER陽性,其中4例于術后變成ER陰性;11例術前為ER陰性的患者中,有3例于術后變成ER陽性。
新輔助化療前有10例為PR陽性,其中的3例于術后變成PR陰性;10例術前為PR陰性的患者中,有2例于術后變成PR陽性。
新輔助化療前有15例為C-erbB-2陰性,其中的6例于術后變成C-erbB-2陽性;5例術前為C-erbB-2陽性,有1例于術后變成C-erbB-2陰性。
1.5 完全緩解病例
新輔助化療后有3例在原發灶區域未能檢測出癌細胞,達到原發灶的完全緩解(CR);4例為腋淋巴結陰性,達到腋淋巴結的完全緩解(CR)。此7例新輔助化療前病理檢查為浸潤性導管癌,ER陰性、PR陰性、C-erbB-2陰性;術后的病理檢查仍是浸潤性導管癌,免疫學檢查ER陰性、PR陰性,但C-erbB-2檢測有2例變成陽性。
新輔助化療評價無效的2例病例中,術前新輔助化療前病理檢查1例是浸潤性導管癌,1例是小葉癌合并導管癌,免疫組化檢查ER陽性、PR陽性、C-erbB-2陽性。
2 討 論
2.1 新輔助化療療效
妊娠期乳腺癌發病年齡在20~40歲,平均35歲[4]。預后差[5],延誤診斷是最主要原因[6]。乳腺癌是一種全身性的疾病,新輔助化療可以抑制外周微小病灶,從而可能延長病人的生命[7]。
妊娠期乳腺癌在初診時80%伴有腋淋巴結轉移,本組為60%。治療效果較其它類型乳腺癌為最差。我們采用新輔助化療治療妊娠期乳腺癌的適應證為:①經病理確診,②無肝、肺、骨骼、縱隔等轉移,③血常規肝腎功能正常,④心電圖正常。20例患者中18例患者原發灶均較新輔助化療前體積縮?。?5%,其中3例在原發灶區域未能檢測出癌細胞,達到病理完全緩解(CR),占15%。12例在新輔助化療前經腋淋巴結穿刺病理確診為乳腺癌腋淋巴結轉移的患者,術后病理檢查有4例為腋淋巴結陰性,占33.3%。這些病例中33.3%(4/12)為新輔助化療前ER陰性的患者。
2.2 新輔助化療后病理改變
新輔助化療前后病理類型無變化,ER、PR和C-erbB-2結果與新輔助化療前不符合,本組不符合率分別為35%、25%、35%。變化的原因不明,我們認為可能有三個:①化療藥物引起了細胞內的結構變化,②化療后引起C-erbB-2表達的變化,③化療后引起了腫瘤密度的變化。
新輔助化療前后ER、PR結果不相符合,多數為治療前的陰性結果,變成了治療后的陽性結果。本組新輔助化療后的3例原發灶完全緩解(CR)和4例腋淋巴結完全緩解(CR)患者,均為新輔助化療前ER陰性患者,這可能與ER陰性的癌細胞對化療更敏感有關[8]。NSABP11,NSABP15報道C-erbB-2陽性的患者,有對含蒽環類的藥物敏感,本組病例中,新輔助化療前有15例為C-erbB-2陰性,其中的6例于術后變成C-erbB-2陽性,這些患者對含蒽環類藥物是否還敏感,有待進一步的驗證。
2.3 存在的問題
患者乳腺癌原發灶明顯縮小,腋窩淋巴結陽性率下降,病理分期可能與患者的實際病情不相符,這讓醫生在決定是否給患者實施放療的時候感到很困惑。因為對于治療前未能捫及腫大腋窩淋巴結的乳腺癌患者,根治術后放療與否,很大程度取決于其術后病檢所示的有癌轉移的淋巴結數量。我們的資料顯示,部分患者(33.3%)在新輔助治療前確診有腋淋巴結轉移,但治療后病檢為腋淋巴結陰性。我們的做法是暫時“無視”病理分期,根據新輔助化療前的臨床分期決定是否給予放療。從這個意義上講,經過新輔助化療,根治術后病檢結果的價值,似乎被打了折扣。因此,有待進一步前瞻研究。新輔助化療后腋淋巴結陰性的患者,是否仍需放療。另外,對于內分泌治療的取舍,主要依據是ER、PR狀況,可是我們的研究顯示,新輔助化療導致治療前后的ER、PR結果分別有35%和25%的不符合率,具體原因有待進一步研究探尋,但目前而言,這樣的結果給我們選擇內分泌治療與否,造成了很大的困惑。我們的做法是無論術前還是術后出現陽性即視之為陽性并給予相應的內分泌治療。至于C-erbB-2的結果,新輔助化療前后也有35%的不符合率,考慮到由它所指示的基因治療(Hercertin)費用極其昂貴,我們選擇新輔助化療前后C-erbB-2均為陽性的患者作為治療的候選對象。
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[ABSTRACT] Objective: To understand the sensitivity of breast invasive ductal carcinoma to different chemotherapy plan and the relationship between the sensitivity and the expression of resistance gene. Methods: Collecting 83 fresh biopsy specimens of breast cancer, observed the expression of GST-π, ToPoⅡ, HSP and P-gp of the same case before and after the chemotherapy, and made the correlation analysis of the expression and three chemotherapy plans such as CAF, CMF and TA plan. Results: The effect of CAF plan to the expression of resistance gene of breast invasive ductal carcinoma was the most important. In this group which having 28 cases the expression of GST-π of 11 cases changed from negative to positive, the expression of ToPoⅡof 7 cases changed from positive to negative after the chemotherapy and there is significant difference before and after the chemotherapy was significant(P
[KEY WORDS] breast carcinoma; drug resistance; gene
化療是乳腺癌綜合治療的重要手段,但腫瘤的耐藥常導致化療失敗,為避免化療的盲目性,有必要探索癌細胞對化療耐藥的更深層原因。本文選取乳腺癌發病率最高的浸潤性導管癌83例,比較同一患者新輔助化療前后乳腺癌耐藥基因谷胱甘肽S-轉移酶(GST-π)、拓撲異構酶Ⅱ(ToPoⅡ)、熱休克蛋白(HSP)和P-糖蛋白(P-gp)的表達變化,以探討不同化療方案對耐藥基因表達的影響。
1 材料和方法
1.1 材料
收集河北北方學院附屬第一醫院2007~2008年行乳腺癌活檢患者標本113例,選取經病理證實為浸潤性導管癌83例作為研究對象?;颊呋顧z后均行乳腺癌新輔助化療及改良根治或保乳手術?;煼桨阜謩e為環磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶(CAF)、環磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶(CMF)、紫杉醇+阿霉素(TA),各1~3個療程。所有病例按化療方案分成3組,即CAF組、CMF組、A組?;顧z及手術標本均經甲醛固定,石蠟包埋,連續制成4μm厚切片,分別進行HE染色和免疫組化染色。
1.2 方法
采用免疫組化染色SP法,鼠抗人P-gp單克隆抗體,兔抗人GST-π單克隆抗體,鼠抗人ToPoⅡ單克隆抗體,鼠抗人HSP多克隆抗體均為美國Zymed公司產品,S-P試劑盒由福州邁新生物技術開發公司提供。操作步驟嚴格按照說明書進行,用PBS代替一抗作陰性對照,用已知陽性直腸癌組織作陽性對照。
1.3 結果判斷
HSP以細胞漿或細胞核出現棕黃色顆粒為陽性細胞。P-gp和GST-π主要根據其分布范圍和顯色程度,即陽性細胞數比例分為4級。陰性(-):無棕色反應,細胞背景一致不著色或陽性細胞數小于5%;弱陽性(+):5%~25%的癌細胞胞漿著棕黃色;中陽性(++):25%~50%癌細胞胞漿著棕黃色;強陽性(+++)50%以上的癌細胞胞漿著深棕色。ToPoⅡ主要根據其分布范圍即陽性細胞數比例分為4級,陰性(-):細胞核無棕色反應或陽性細胞數小于1%;弱陽性(+):1%~25%的癌細胞胞核著棕黃色;中陽性(++):25%~50%的癌細胞胞核著棕黃色;強陽性(+++):50%以上的癌細胞胞核著棕黃色。
1.4 統計學處理
采用χ2檢驗,檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 GST-π的表達
GST-π表達于胞漿,部分病例陽性細胞分布不均勻(圖1A、B),經化療后CAF組11例GST-π轉陽,化療前后差異有統計學意義(P0.05)(表1)。
2.2 ToPoⅡ的表達
ToPoⅡ表達于細胞核,陽性細胞分布均勻(圖2A、B)?;熀驝AF組有7例轉陰,化療前后差異有統計學意義(P0.05)(表1)。
2.3 HSP的表達
HSP細胞漿中呈棕黃色為陽性(圖3A、B)。CAF組有5例轉陽,CMF組13例陽性中有2例轉陰,化療后TA組24例有3例轉陽,但化療前后差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。
2.4 P-gp的表達
P-gp表達于細胞膜和細胞漿,不同病例細胞著色深淺不一(圖4A、B)。TA組24例,8例由陽性轉為陰性表達,化療前后差異有統計學意義(P0.05)(表1)。 表1 不同化療方案化療前后各基因蛋白表達結果對照 圖3 A:CMF方案化療前HSP表達為陽性,定位于胞漿(Envision100)
3 討論
化療在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位,手術前后應用全身性化療以殺滅亞臨床型轉移灶是提高治療效果和生存率較為成熟的方法。而化療成功的主要障礙是癌細胞對化療藥物產生耐藥性[1],越來越多的研究發現乳腺癌耐藥為多基因、多步驟耐藥,涉及P-gp、GST-π、HSP、ToPoⅡ等[24]。本實驗檢測同一乳腺癌病例化療前后耐藥基因的表達情況,并作自身對照研究,探討了CAF方案,CMF方案、TA方案對耐藥基因P-gp、GST-π、HSP、ToPoⅡ表達的影響,了解化療是否能克服耐藥問題,結果提示化療可以誘導乳腺癌耐藥基因表達的改變。
GST-π是GST家族中的一種主要同工酶,具有解毒作用,能催化谷胱甘肽和各種親電子化合物結合,其可減弱化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用,從而造成癌細胞耐藥,其高表達對化療耐藥有重要影響[5]。Kim等[6]用免疫組化法檢測乳腺癌化療組與未化療組的GST-π表達情況,發現化療對GST-π表達無影響。但未做化療前后GST-π表達差異的自身對照研究,也未考慮化療方案選擇對實驗結果的影響。本實驗中化療前后自身對照研究表明以CAF方案做化療可使部分GST-π陰性的乳腺癌變為陽性表達,化療前后差異顯著,提示乳腺癌組織中GST-π可能參與化療的獲得性耐藥。
TopoⅡ在DNA復制、轉錄和染色體分離中起重要作用,是催化DNA拓撲狀態相互轉換的一種蛋白酶,是多種化療藥物的作用靶點。它是多種抗癌藥物如托撲異構酶抑制劑作用的靶酶,不同的表達量和活性與耐藥表性的維持密切相關,表達水平下降則腫瘤對抗癌藥物敏感性下降,耐藥性增加[7]。關于乳腺癌化療對ToPoⅡ活性的影響國內外報道較少。有人將乳腺癌化療前后病例進行比較后發現,兩組間表達差異不明顯,認為短期的化療不足以引起ToPoⅡ活性變化[8]。本實驗研究結果表明方案為CAF化療可使部分乳腺癌病例出現ToPoⅡ表達的明顯下降,而CMF組和TA組也有少量病例化療前后ToPoⅡ表達出現變化,但差異不明顯。
HSP是細胞受應激源刺激后誘導產生的一組應激蛋白,與腫瘤發生、增殖及分化有關,按其分子量不同可分為3種不同類型,其中HSP70與惡性腫瘤關系密切,參與控制腫瘤細胞的增殖和凋亡,在腫瘤發生發展中充當分子伴侶。防止異常蛋白積聚而產生異常折疊,維持細胞的自穩態,使細胞維持增生狀態免于凋亡。對HSP的轉基因研究表明,它與多Y藥耐藥(MDR)機制有關。熱休克蛋白可能參與調節細胞對化療藥的敏感性[9]。本實驗結果說明,CAF方案可使部分乳腺癌病例不同程度出現HSP表達升高,值得進一步研究。
P-gp糖蛋白是一種多要耐藥基因(MDR1)編碼的能量依賴性轉運蛋白,分子量為170 kD。其耐藥機制是將腫瘤細胞內的化療藥物泵出細胞外,從而使細胞內藥物濃度降低,產生耐藥性[10,11]。Verrelle等認為乳腺癌的P-gp陽性細胞數量和染色強度與化療效果和病人預后呈負相關。Botti等發現P-gp高表達的乳腺癌病人化療效果差,容易發生轉移,相反,低表達者化療效果好,預后好。本研究發現,P-gp在化療前乳腺癌組織中有一定表達,說明其在乳腺癌原發耐藥中亦有重要作用。以CAF、CMF方案做化療,大多數病例化療前后P-gp表達無明顯變化。而TA方案化療組部分化療前陽性的病例化療后轉陰,表明TA方案可能使部分乳腺癌P-gp表達下調。
由此可見,新輔助化療可使乳腺浸潤性導管癌耐藥基因表達發生變化,不同化療方案對耐藥基因表達影響不一致。TA方案較少使乳腺癌的耐藥表型增加,甚至有使P-gp表達水平下調的趨勢。CAF方案對耐藥表型影響最大,可使GST-π和ToPoⅡ表達出現明顯變化,使乳腺癌耐藥性增加。臨床醫生如果化療前檢測患者耐藥基因表達情況,為選擇更加合理的個性化化療方案提供參考依據,以提高治療效果和延長患者生存期。
參考文獻
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7 Cardoso F, Durbecq V, Larsimort D, et al. Correlation between complete response to anthracycline-based chemotherapy and topoisomerase Ⅱ-alpha gene amplification and pretein overexpression in locally advanced/metasatic breast cancer[J]. Int J Oncol, 2004,24(1): 201-209.
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Study on the effects of survival rate by using adjuvant chemotherapy including paclitaxel on patients with Her-2 positive breast cancer
ZHANG Chun-zhen.Medical-department of Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000,China
【Abstract】 Objective To investigate the effects of survival rate to paclitaxel on patients disease-free survival.Methods F rom 2002.5to 2005.8,134 cases with Her-2 positive breast cancer were followed-up until disease progress.The relationship between clinical feature,pathological type,chemotherapeutic project and survival rate were ananlyzed.Results For the patients received chemotherapy only using contained anthracycline or paclitaxel,The disease-free survival was 68.8% and 86% respectively, χ2=5.290,P
【Key words】 Breast cancer; Chemotherapy;Her-2 positive
乳腺癌是危害婦女健康的主要疾病,早期乳腺癌術后輔助化療能夠提高無病生存期和總生存期,這在多項臨床研究中已經證實[1]。由于腫瘤細胞的特殊生物學特性,有相當一部分患者對治療無效。目前有一些生物學標記已作為預測對化療的療效和預后的指標。Her-2/neu的過表達,已作為預后的獨立預測因子和化療預測的指標,本研究通過回顧性分析,觀察蒽環類和紫杉類不同輔助化療方案對Her-2/neu過表達的早期乳腺癌患者無病生存期的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料 選取2002年5月至2005年8月在我院乳腺中心接受手術且術后化療的原發性乳腺癌患者病理資料比較全面(包括年齡,術后病理類型,分級,淋巴結數目,腫瘤大小,激素受體狀況,her-2表達)的病例共483例,年齡24~82歲,
作者單位:455000河南省安陽市腫瘤醫院內科
中位年齡48歲,中位隨訪時間38個月。雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性者,化療后給于三苯氧胺治療,腋淋巴結≥4個的結合胸壁放射治療。術后化療采用:CAF(CTX、ADM或EPI或THP、5-Fu)、ET(EPI、PTX),DAC(Docetaxel,,ADM,CTX)方案,化療4~6程。其中Her-2過表達者共134例。
1.2 Her-2過表達的判斷標準 采用免疫組化法分析:未觀察到著色或10%的腫瘤細胞膜觀察到淡的或較難覺察的著色,細胞的部分細胞膜著色為Her-2過表達陰性,評分為+;>10%的腫瘤細胞全部的細胞膜存在弱至中等強度的著色為Her-2過表達弱陽性,評分為++;>10%的腫瘤細胞全部的細胞膜存在高強度的著色為Her-2過表達強陽性,評分為+++。
2 結果
記錄所有患者的臨床病理特征和化療方案,共483例,其中Her-2過表達(++、+++)134例,Her-2過表達占27.7 %,采用CAF方案化療者77例,含紫杉類化療者57例,采用CAF方案復發轉移24例,占31.2%,含紫杉類8例,占14.0%,χ2=5.290,P
3 討論
原癌基因Her-2是人類表皮生長因子受體家族的一員,該家族中的受于細胞膜上,在許多組織均可發現。Her-2在EGFR家族中發揮關鍵作用,其過表達具有致癌基因的特性。人類乳腺癌細胞中,Her-2基因過表達的乳腺癌細胞使DNA合成增加,癌細胞生長加速。乳腺癌術后輔助化療能提高早期患者的無病生存率和總生存率,在多個臨床試驗中已得到證實,蒽環類及紫杉類是主要的有效藥物。1987年Slamon首次報道了Her-2高表達的乳腺癌患者預后差,對傳統化療內分泌治療耐藥[2]。一些研究顯示,腫瘤組織內Her-2過表達可能預測對CMF(CTX MTX 5-Fu)方案相對耐藥,而對于蒽環類相對敏感,具有較高的無復發時間(DFS)和總生存率(OS)。NCIC CTG Mammary5(M5) [3]臨床試驗隨訪10年的結果顯示對于淋巴結陽性的乳腺癌患者,術后輔助化療,采用CEF方案較CMF方案具有較高的DFS和OS,分別提高30%和18%。Thor[4]等的研究結果顯示Her-2過表達者能從高劑量的蒽環類化療中獲益,在新輔助及輔助化療中,Her-2過表達患者表現出對蒽環類更多的劑量依賴性。CAIGB 9344/INT 0148[5]試驗得出對于Her-2過表達的患者應用高于標準劑量的阿霉素(60 mg/m2)較標準劑量阿霉素沒有提高療效,而增加紫杉類提高了DFS及OS。Her-2過表達的患者對紫杉類是否敏感,目前報道不一,多數研究認為Her-2過表達的乳腺癌細胞系對紫杉類藥物耐藥。Konecny等[6]在Her-2過表達的轉移性乳腺癌中采用EC和ET方案,回顧性研究無進展時間和生存期,ET方案優于EC方案,雖然沒有轉化為統計學上的意義,但作者推薦對于Her-2過表達的乳腺癌采用ET方案。CAIGB 9344[7]實驗10年的隨訪結果顯示:4周期的AC方案后序貫4周期的紫杉醇與單純4周期AC方案治療淋巴結陽性的乳腺癌患者比較,對于Her-2過表達的患者不管ER狀態如何,采用ACP方案的DFS和OS均提高,復發和死亡風險降低,且具有統計學意義;對于Her-2陰性,ER陽性者,獲益較小。在我們的研究分析中同樣觀察到Her-2陽性的乳腺癌患者接受含紫杉類方案比只接受含蒽環類方案獲得的無病生存優勢較大,采用CAF方案復發轉移24例,占31.2%,含紫杉類8例,占14.0%,χ2=5.290,P
參 考 文 獻
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