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2納米生物醫用材料
納米生物醫用材料是納米材料與生物醫用材料的交叉，在人類康復工程中發揮重要作用。納米生物醫用材料將解決臨床對傷口敷料、人造皮膚、人造血管和組織工程支架、高性能組織修復、器官替換的迫切需求［32-34］，而且已顯示出巨大的潛在應用價值。材料支架在組織工程中起著重要作用［35］。模仿天然的細胞外基質結構而制成的納米纖維生物可降解材料已開始應用于組織工程的修復和再生。由于軟骨再生能力有限，軟骨組織工程領域的發展具有重要意義，特別是在治療老齡化社會日益流行的大關節骨關節炎方面［36］。嵇偉平等采用塑性變形和化學處理方法在Ti6A14V合金上制得一種新型多孔納米晶體，通過體外實驗研究了成骨細胞在納米Ti6A14V合金表面的黏附情況。結果表明，與普通鈦合金相比，納米表面鈦合金早期就能使成骨細胞偽足伸展良好，促進成骨細胞緊密貼壁和早期融合，與細胞黏附相關的Integrinβ1的表達也高于普通鈦合金，為將納米技術應用到人工關節等植入器械領域提供了新的方向［37］。還可以將納米骨材料［38］植入體內填充各類型的骨缺損，其網狀結構可生長出很多新生的骨細胞，所有填的納米骨材料，最后會降解消失，骨缺損部能完全被新生骨取代。目前醫用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料已投入市場，對骨缺損的恢復具有較好的作用。納米技術與生物醫學的結合，為醫學界提供了全新的思路，在醫學領域的應用已取得一定成果。但目前大多數研究還處于動物實驗階段，仍需大量臨床試驗予以證實，納米材料應用的生物安全性也有待進一步提高。這就要求生物醫學研究者與納米材料的研究人員合作需進一步加強，制造出更先進的生物醫用納米材料。
3納米診斷學
納米診斷學是納米生物技術在分子診斷中的應用，對于發展個性化治療具有重要意義。目前納米生物技術在臨床診斷方面的研究主要集中在納米生物傳感器［39，40］和成像技術［41，42］、使用制造納米機器人在細胞水平上進行維修，生物標志物的提取及測定等［43，44］領域，以疾病的早期診斷和提高療效為目標。
3.1體外生物分子檢測
超靈敏的生物分子檢測方法可以服務于臨床診斷［45，46］。由于待測分子含量很少，因此，對方法的檢測靈敏度有很高要求。納米材料特有的性質可以極大地提高分子檢測的靈敏度和簡便性［47，48］，人們研究了各種各樣的超微量生物分子檢測的信號放大方法［49，50］。丁良等［51］利用納米晶體中陽離子交換反應釋放的陽離子來誘導熒光染料，用于痕量生物分子的檢測，取得良好效果。實驗表明基于ZnS納米簇的陽離子交換放大器的檢測性能優于酶聯免疫吸附測定法（ELISA），檢測限低1000倍。標志著利用便攜式床旁檢測設備檢測生物標記物成為可能。
3.2體內診斷
3.2.1注射PEG-Glu-GNPs后腫瘤的輪廓很容易與周圍組織區別開來，這種復雜的探針可以實現體內疾病的早期診斷，大大有助于癌癥或癌轉移的早期發現［52］。另外開發體內神經遞質參與腦化學的監測是一項具有挑戰性的工作，有助于進一步理解生物分子在病理和生理上的作用。Liu等［53］報道了一種新型的封裝有金納米顆粒的玻璃毛細管來感應大腦多巴胺，結果表明，全氟磺酸改進Au/GCNE可成功用于監測麻醉大鼠紋狀體的多巴胺。Kempen等用光學顯微鏡和掃描電鏡定位、觀察金納米粒子聚集的腦腫瘤模型，發現納米顆粒僅在含有腦腫瘤細胞的區域內聚集，在正常腦組織周圍沒有發現［54］。3.2.2量子點（半導體納米晶體）量子點是以CdSe為核、CdS或ZnS為殼的核-殼型納米體，具有優良的光譜性能。水溶性的量子點在生物化學等研究領域顯示了極其廣闊的應用前景。它的細胞毒性低，可用于活細胞及體內非同位素標記的生物分子的超靈敏檢測。李朝輝等［55］利用反相微乳液技術，以CdTe量子點為核，SiO2為殼，一步制備了表面帶有氨基和磷酸基團的核殼型量子點熒光納米顆粒.該顆粒水溶性好，大小均勻，有效改善了CdTe量子點的不穩定性，成功實現了對肝實質細胞的識別。由于量子點技術有其獨特的標記特點，它必將成為今后生物分子檢測的尖端技術，為DNA檢測（DNA芯片）、蛋白質檢測（蛋白質芯片）和探索蛋白質-蛋白質之間（抗原-抗體、配體-受體、酶-底物）反應原理提供更先進的方法。同時也將極大推動生物顯像技術和生物制藥技術的迅猛發展，給疾病的診斷和治療帶來巨大進步。3.2.3納米磁性顆粒較大尺度的磁性納米顆粒呈現鐵磁性，在交變磁場的作用下可通過磁滯現象產熱，用于癌癥的靶向熱療［56］。而粒徑小于20nm的磁性納米顆粒通常顯現出超順磁性，可被廣泛應用于臨床診斷領域。目前在臨床診斷方面較為成熟、發展較快的應用主要包括：磁共振成像、生物分離、細胞篩選等。（1）磁共振成像（MRI）作為一項新的醫學影像診斷技術，近年來發展十分迅速，所提供的特有信息對診斷疾病具有很大的潛在優越性。利用超順磁性氧化鐵磁性納米顆粒在生物體組織內的特異性分布，有助于提高該部位腫瘤與正常組織的MRI對比度，因而作為造影增強劑被應用于MRI，進行腫瘤及其他疾病的診斷［57］。（2）生物分離。因磁性納米顆粒具有易操控性、比表面積大等優點，使功能化的磁性納米顆粒的應用具有很大的吸引力［58］。當前磁分離的研究涉及生物領域的多個方面，如血液中金屬離子的去除，蛋白質、核酸等的富集、固定化酶的回收與重復等［59］。Yan課題組［60］利用磁性氧化鐵粒子作為載體固定蛋白酶A，并利用其能夠與乙肝病毒表面抗原抗體發生特異性結合的性質，達到測定乙肝病毒的目的。（3）細胞篩選。當組織或血液中僅有微量癌細胞的時候，通過特定的技術就可以精確地檢測到，從而實現對疾病的早期診斷和治療，必將為病人獲得寶貴的治療時間，提高治愈率。所以細胞篩選具有重要的意義。免疫磁珠細胞篩選法可在幾分鐘內從復雜的細胞混合物中分離出很高純度的細胞。Mousavi等［61］等開發了一種新型的與金納米條結合的微流控芯片，利用高效免疫磁珠法捕捉人血中極少量的細胞，可以達到簡單而有效的檢測高純度目標細胞的目的?？梢灶A見，在未來，更加精確的細胞篩選技術將是一個非常熱門的研究方向［62］。雖然功能化的磁性納米材料已經有了廣泛的應用，但如何設計更簡單的制備過程和更新穎的功能化方式以使材料本身具有更好的分散性和使用壽命，仍是研究者們探索的方向.3.2.4納米生物傳感器在癌癥研究領域，利用納米技術制成的傳感器可望使各種癌癥的早期診斷成為現實［63］。納米傳感器靈敏度很高，在進行血液檢測時，當傳感器中預置的某種癌細胞抗體遇到相應的抗原時，傳感器中的電流會發生變化，通過這種電流變化可以判斷血液中癌細胞的種類和濃度。目前越來越多的風險投資正在涌入這一領域，但這一技術在實用中還有一些技術難題需要解決。今后可能會有多種納米傳感器集成在一起被置入人體，以用來早期檢測各種疾病。3.2.5生物芯片生物芯片是基因生物學與納米技術相結合的產物，它不同于半導體芯片，它是在很小的幾何尺度的表面積上，裝配一種或集成多種生物活性分子，僅用微量生理或生物采樣，即可同時檢測和研究不同的生物細胞、生物分子和DNA的特性，以及它們之間的相互作用，獲得生命微觀活動的規律。具有集成、并行和快速檢測的優點，生物芯片技術已經成為21世紀生物醫學工程的前沿科技?；诩{米結構陣列的蛋白質芯片和微流控芯片技術在診斷學和生物傳感技術方面的應用具有巨大的潛力［64］。Ali等［65］制備的基于氧化鎳納米棒的微流控生物芯片，采用電化學檢測法來測定人體血液中的總膽固醇濃度，線性范圍為1.5-10.3mmol/L，靈敏度高達0.12mA•mmol-1•cm-2。DNA芯片技術可以快速分析大量的基因信息，從而使生物醫學工作者可以研究并收集基因表達和變異信息，還可用于監測不同的人體細胞和組織基因表達，以檢測癌癥或其它疾病所對應的基因的變化。3.2.6納米機器人納米技術與分子生物學的結合將開創分子仿生學新領域?！凹{米機器人”是根據分子水平的生物學原理為設計原型，設計制造可對納米空間進行操作的“功能分子器件”。以色列科學家研發出一種“膠囊相機”，將攝像頭內置入比普通感冒藥稍大的膠囊內，以大約每秒14張照片的頻率拍攝消化道內的情況，并同時傳回外置的圖像接收器，可進行人體消化道腫瘤監測。還可將納米機器人注入人體血管內，進行全身健康檢查，疏通腦血管中的血栓，清除心臟動脈脂肪沉積物，用于動脈粥樣硬化的治療；可吞噬病毒，殺死癌細胞；可將納米機器人以插入導管的方式引入到尿道或膽道里內，直接到達結石所在的部位，并且直接把結石擊碎，進行腎結石、膽結石的治療；還可進行人體器官的修復工作、作整容手術、從基因中除去有害的DNA，把正常的DNA安裝在基因中，這樣可以從根本上治愈遺傳缺陷或病毒，使機體正常運行。未來發展趨勢是當機器人醫生發現可疑病變組織后，立即能伸出“手”來取樣進行活檢。納米機器人在體內的生物傳感與智能配送生物活化劑有很大潛力［66］。
4納米材料和納米生物技術的安全性問題
隨著納米技術的迅速發展，不可避免地導致含有納米顆粒的工業廢水的排放［67］，納米材料的潛在的免疫毒性機制所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視［68］。納米顆?？芍苯哟┩溉梭w皮膚引發多種炎癥；可穿透細胞膜，將異物帶入細胞內部，對人體腦組織、免疫與生殖系統等方面造成損害等。如二氧化鈦容易在飲用水中聚集，從而污染環境、影響健康。接觸二氧化鈦納米微粒后，人體肺部將可能出現炎癥。銀納米顆粒目前已被大量使用。研究表明，即使它在環境中的聚集量很低，也會對水中無脊椎動物造成傷害。碳納米管是工業和實驗所需的材料，注射了碳納米管的老鼠會產生動脈粥狀化、線粒體脫氧核糖核酸損傷等反應。當攝入量較大時，對肌肉細胞也有毒性，會對人體健康有不利影響。但盡管納米生物技術的應用有一定安全性的問題，它的應用也會越來越廣泛，同時這也為納米技術將來的發展指明了方向——如何提高其安全性問題是研究的目標之一。
1.2設置臨床見習期現有的課程設置與臨床實踐結合的還不夠密切，由于未能很好地讓學生早期接觸臨床，致使部分學生并不知道臨床檢驗報告是什么，不知道檢驗報告上各項指標代表何意，也就更談不上有專業感情。因此，建議在對學生進行專業課教學之前應安排學生在醫院的檢驗科臨床見習一段時間，具體了解檢驗工作的流程，培養學生的感性認識，加深對檢驗知識的印象，達到百聞不如一見的效果。醫學檢驗專業的課程教學應該針對檢驗技師的培養目標，強化檢驗專業的特色，突出檢驗技師崗位的基本能力和基本素質培養，具體表現在檢驗方法學、實驗種類、檢驗項目、技術種類等教學內容的特色和優勢。
1.3增設一些有特色的選修課以加強學生對當前最新技術的了解和應用。如針對檢驗科的大型儀器設備，檢驗人員只需了解儀器性能及常見故障排除。因此，可以將《檢驗儀器維修》這門課程改為選修課或以專題講座形式開出。也可將幾門臨床主干課程中的臨床檢驗儀器集中為臨床檢驗儀器學課程，避免重復講授。為加強實驗室質量控制，開設《臨床實驗室管理》課程，可以將生化、免疫、細胞等質量管理的內容集中起來，不必在多門專業課中重復講授;而針對《臨床實驗室管理》內容比較抽象，可以組織學生在臨床實習期間邊實踐邊學習，其教學效果會更好。
2課程開設順序
課程開設順序總體要求是通識課程、專業基礎課程、臨床醫學課程、專業課程、選修課，這樣依照學科的發展、知識的關聯與銜接來設置。有平行課程時要平衡開課實驗室和教研室的學年工作量。實訓課中的軍事訓練建議在新生入學時安排，以規范學生的行為習慣，養成良好的時間觀念、組織紀律觀念、集體觀念和講求規范及雷厲風行的工作作風，促進校風校紀建設;社會實踐課應安排在每年的寒假和暑假進行;臨床見習時間宜安排在進入專業課之前;畢業實習安排在最后一學年。
2討論
專業認同感是指學生對于所學專業的目標和社會價值的接受和認可,專業認同會影響大學生的學習熱情與行為［2］。學生的專業認同感低,對專業的興趣就弱,學習主動性差,直接影響學生的專業學習成績。因此,有必要探索大學生的專業認同現狀與對策。張東軍等［3］調研發現在醫學院校中非醫學專業的學生對專業的認同水平顯著低于醫學專業學生。本調研結果與張東軍等類似,發現在以醫學占主導地位的醫學院校中,生物技術專業本科生對專業的認同感比較低,近50%的同學不喜愛自己的專業,有不少同學希望有機會能換專業學習和就業。在希望調換專業的學生中,絕大部分同學希望轉到醫學專業學習。這一結果可能與很多生物技術專業的學生本身是由于高考分數線沒有達到本校醫學專業錄取分數線而從醫學專業調劑而來有關,也可能有部分原因是因為醫學是醫學院校的優勢學科有關。僅有30%左右的學生認為生物技術專業有較好的發展前景和較多的就業機會。盡管如此,絕大部分同學仍然希望在專業相關方向就業或考研深造,這可能與學生對專業的情感有關,也可能與學生在專業相關方向就業時競爭力比較大有關。一個令人欣喜的事實是,絕大多數同學都認為自己經過了1-3年的專業學習后對生物技術專業的認同感提高了,對專業的培養方案及教學內容、教學效果等持贊同和滿意態度。這些調研結果反映了同學們對我校生物技術專業教學質量的認可。從調研結果可以看出,大四、大三、大二學生對專業的認同感依次升高,分析原因,可能和大三和大二本科生中有較多學生是自主選擇了生物技術專業有關。相反,大四學生中僅有10%是自主選擇了該專業,絕大多數都是從醫學專業調劑而來。造成這一結果的另一個不可忽視的原因,可能也與本校生物技術專業的建設與發展有關。濰坊醫學院生物技術專業于2005年設立并開始招生,學校一直非常注重專業的建設和發展,從培養目標和培養方案確立、教學內容設定、教學設施完善、師資力量培養等各個方面都非常重視。經過8年的發展和建設,本校生物技術專業于2013年已發展成為山東省特色專業,培養的畢業生得到了社會的認可,專業知名度有了較大提高,所以在校低年級學生較高年級學生的專業認同感高也不足為奇。
根據《河北省醫療衛生機構醫學裝備管理實施辦法》第2章第8條“醫學工程技術人員與床位的配比不少于1：200”的規定，6家三甲級醫院共有床位15000張，應配備醫工人員75名，實有32名，只占規定人數42.7%。其中人員最短缺的醫院醫工人員只有2名，僅占規定人數的16%。人員的短缺使分工不細，常常一個人負責多方面的工作，只能在繁重的工作中，疲于應付，沒有時間去鉆研新業務，學習新知識。因此，技術含量較低，只能維修一些小設備和基礎設備，工作效率不高。
（2）專業人員少，職稱普遍不高。
在32名醫工人員中，有高級職稱的僅6人，占總人數的18.7%；醫學工程專業畢業的有18人，占總人數的56%，其他的都是從后勤部門調配過來的或者是部隊復員轉業人員，當中也包括沒有任何學歷的電工、機修工等。這些人員雖能掌握某一方面、某一專業的實踐知識，但因缺乏必要的基礎理論，缺少跟蹤先進醫學工程技術的潛能，致使技術單一，發展后勁不足，難以具備維修大型儀器設備所需要的技術能力。
（3）從業人員年齡老化，結構不合理。
在32名從業人員中，年齡＜35歲的，僅有7人，占總人數的21.8%。容易出現人才斷檔現象。
（4）維修手段落后，設施不完善。
由于醫院長期以來對醫學工程技術不重視，致使技術手段落后，設備陳舊?，F在大多數醫院給醫學工程技術部門配備的工具非常簡陋，基本上是鉗子、螺絲刀加萬用表，在維修過程中多數是憑借個人經驗來判斷故障所在。隨著醫療設備的集成化、模塊化、計算機程度越來越高，很多設備使用了大規模集成電路、貼片元件、多層電路板等元器件，單靠這樣的維修設備和個人經驗已遠不能適應實際需要了。三甲級醫院的情況已不容樂觀，其他醫院的情況更糟。綜上所述，石家莊地區醫院的醫學工程技術人力資源短缺，技術水平低，不能有效地保證醫療設備的安全運行。
2形成現狀的原因
（1）醫院對醫學工程技術工作重視程度不夠。
大多數醫院“重采購，輕醫工”，領導層往往把提高經濟效益作為主要目標，認為采購管理人員能夠帶來直接的經濟收益，可以給醫院節約大量資金，而醫學工程技術工作既需要人力，又需要財力，工作成效還不明顯，還不如請廠家或第三方維修更方便快捷。因此，常把其當做后勤班組來管理，對醫工人員的培養、使用、晉升、工資待遇等方面都不夠重視，使醫工人員產生了強烈的不平等感。另外，醫院也沒有很好的激勵機制，干多干少一個樣，干好干壞一個樣，嚴重挫傷了醫工人員的積極性。
（2）優秀的醫學工程技術人才流失嚴重。
目前醫學裝備市場發展迅速，醫療器械公司（含醫療器械維修公司）如雨后春筍般地冒了出來，據不完全統計，石家莊市每年新增此類公司達200家之多，因此，需要大量的專業人才。他們可以提供更為優厚的條件，比如高出醫院幾倍的薪酬，提供更多學習、進修甚至出國深造的良好機會等。醫院內外待遇的強烈反差，造成了醫院很多優秀的醫學工程技術人才的流失。
（3）醫學工程市場的激烈競爭。
隨著醫療設備市場競爭的白熱化，各生產廠家對售后工作的重視程度越來越高，再加上眾多第三方維修公司的加入，使醫學工程市場逐漸規范和成熟，他們有高素質的維修隊伍、完善的工作制度、合理的獎懲機制、維修響應時間快、維修價格也趨于合理。而醫院的很多醫工人員沒有危機意識，缺乏學習新知識和新技術的動力和精神，工作懈怠、服務態度差、技術水平低。因此，很多醫院寧愿選擇廠家或第三方維修公司，也不愿意多增加醫工人員。
3對策
（1）醫院領導要高度重視醫學工程技術工作。
醫院領導應該清楚地認識到，很多醫療設備雖然都能使用，但是否符合國家規定的使用標準，它的參數、功能等是否符合要求，僅僅靠出了故障找廠家或第三方公司維修，是解決不了所有問題的，要想徹底解決只能靠醫院自己的醫工隊伍。因此，醫工人員理應成為醫院建設中一支不容忽視的技術生力軍。醫院領導要重視部門建設、學科的發展和人員的培養，盡快改變醫學工程技術落后的局面。要改變目前的局面，醫院應該做好以下幾點工作：①配備足額的專業人員，使他們可以細化分工，實施精細化管理。在配備人員時，要盡量選擇高學歷、高能力的醫學工程技術專業人員，同時要注重人員梯隊建設和培養，不可急于求成；②加大資金投入，配備先進的維修設備和質控設備。要學會用質量控制設備檢測日常使用的醫療設備參數、功能等是否符合規定的要求；③重視醫工人員的繼續教育和再培訓。醫院應將醫學工程技術做為一門專業學科來發展，使其享有同臨床醫技科室一樣的地位，在教育和培訓方面與醫護人員一視同仁，給他們提供足夠的學習、進修和參加各種專業技術培訓機會，以提高醫工人員的技術水平和管理水平；④提高待遇，建立健全激勵機制。醫工人員服務于臨床，要求隨叫隨到并且快速準確地解決問題，技術含量高、工作壓力大，醫院應該提高他們的收入，并在職稱晉升、人才使用與培養等方面予以照顧。同時通過崗位職責、勞動績效、勞動態度、技能等指標對他們進行動態考核，并與待遇掛鉤，以加強工作責任心，充分調動工作積極性。
文獻教學是在文獻檢索教師和學生的共同參與下,指導學生掌握一定的信息檢索知識,熟練使用檢索系統和技術的一種實踐性很強的教學過程。雖然目前文獻教學的絕大部分課程已經應用了多媒體和網絡,但實際授課方式還在沿襲傳統的教學模式,比如:文獻檢索理論教學外在形式目前還是以教師填鴨式口授為主,只強調教師的“教”而忽視學生的“學”,教學設計中學生很少參與教學活動,忘了學生能力培養,忽視了網絡信息技術的應用,特別對于注重實踐的文獻檢索過程,使學生難以據教師講解建立正確檢索概念,由此可見,當前醫學文獻檢索教學手段明顯落后于現代網絡信息技術的發展。
2網絡信息技術環境下的醫學文獻檢索教學
2.1網絡信息技術將有效地優化文獻檢索教育環境,提高教學質量
長期以來,傳統教學模式是“以教師為中心的課堂教學結構”,而現代教學需要學生掌握計算機和多媒體網絡信息等先進的教學資源,以適應信息資源和信息技術快速發展?，F代網絡信息技術環境有利于學生主動地掌握與熟練檢索知識,充分利用各種網絡信息資源以生動活波、形象逼真、多種多樣的形式進行教學。發揮學生的主觀能動性,突出發揮教師的引導、組織作用,通過網絡信息技術建立新型教學模式,使得學生在網絡信息技術的環境下充分發揮其個性、團隊合作及創新能力。例如在講解“檢索技術”內容時,通過實際數據庫結合現實案例,利用網絡信息技術展示具體課題檢索時的工作情景,給學生以直觀、形象的感性認識。通過一些實際案例提高學生對網絡信息技術下檢索知識和技能的認知,為其今后的學習提供推動力。
2.2網絡信息技術促進醫學文獻檢索教學內容的改進與設計
醫學文獻檢索課程教學內容是圍繞信息資源和獲取信息資源的方法與工具展開的。在網絡環境下,信息資源內容和形式都極大地擴展了;網絡信息檢索已成為獲取信息資源的首要且重要的渠道。因此,信息檢索課程教學任務應主要集中在對學生網絡檢索利用技能的培養方面。醫學文獻檢索課程的內容可作以下調整改進:信息檢索基礎內容、網絡基礎、檢索技巧及對網絡信息檢索工具與系統的總體把握。網絡公開學術信息資源的獲取,學術資源導航及其應用,商業數據庫資源系統的檢索方法與技巧,包括中外文數據庫檢索、中外文全文電子期刊檢索、特種文獻檢索等。文獻管理軟件可以幫助我們排列、整理、檢索、閱讀、瀏覽所搜集的大量數字文獻。網絡信息資源的綜合運用,通過課題案例查詢的基本程序和步驟實踐,可使得學生掌握從信息獲取到信息綜合利用過程。學生通過醫學文獻檢索課程與信息技術結合的系統性教學學習,可以提高信息素養,增進交流,拓寬視野,為今后的學習和科研生涯打下良好基礎。
2.3多媒體教學在文獻檢索教學中的作用
在網絡環境下,信息多媒體技術作為醫學文獻檢索教學的支持,可以充分發揮教師的主導作用,突出學生在實際教學中的主體地位,實現師生相互交流,提高實際教學質量和效率。網絡信息技術環境下,通過多媒體互動資源,生動形象地將生澀難懂的理論變為生動的圖像,能激發每一位學生的學習熱情和興趣,真正快速提高學習效率。多媒體教學可以發揮網絡信息傳輸功能,醫學文獻檢索課是以了解基本檢索概念、掌握信息檢索技術和技巧為主。如果教師只是講解和演示,學生就很難理解,沒有具體形象的認識,就不能夠理解信息檢索意義所在。多媒體課件的動態演示會使得抽象知識變得直觀形象,可以進一步培養學生的信息思維能力、綜合分析處理信息能力以及解決實際問題的能力,并最終形成自我觀察分析的能力。
2.4充分利用網絡信息技術,保持醫學文獻檢索課程內容的前沿性
納入標準：患肝膽胰疾病，有手術指征，無明顯手術禁忌證，并且同意手術，意識清楚的患者。收集我院肝膽外科2011年12月—2012年12月符合標準的手術患者200例作為對照組，年齡（53.10±11.20）歲，男112例，女88例；肝膽管結石病55例，原發性肝癌48例，胰腺腫瘤10例，門靜脈高壓癥12例，肝門部膽管癌30例，膽囊癌45例。收集2013年1月—2014年1月符合納入標準的接受個體化3D診療模型指導術前討論的手術患者200例作為觀察組，年齡（54.4±12.7）歲，男118例，女82例；肝膽管結石病57例，原發性肝癌53例，胰腺腫瘤12例，門靜脈高壓癥8例，肝門部膽管癌40例，膽囊癌30例。兩組患者年齡、性別、疾病診斷的構成比等方面相比差異無統計學意義（P>0．05），具有可比性。
2方法
2.1對照組
實施常規術前討論模式。術前討論開始前，主管醫生準備患者資料、各項檢查結果及影像學資料。討論時只由醫療團隊組成，各級醫生按病歷記錄進行討論。護士遵醫囑執行各項操作?；颊呒凹覍俦桓嬷懻摻Y果。
2.2觀察組
實施以數字醫學技術三維可視化系統為依托、醫護患三方參與的術前討論模式。（1）重建出患者病灶的數字醫學技術三維重建圖像，具體步驟：患者術前行64排螺旋增強CT薄層掃描；將CTDICOM圖像數據上傳HP服務器，將服務器的DICOM導入到Mxview工作站；在Mxview工作站中，進行數據的刻盤存貯；將數據導入腹部醫學圖像三維可視化系統（MI-3DVS）軟件中，進行三維重建，得到患者病灶的數字醫學技術三維重建圖像。（2）責任護士、護理組長及護士長在術前討論之前，掌握患者護理資料，并查閱相關資料。（3）全科醫生、護士長、護理組長、責任護士、手術配合護士、患者及家屬圍座一起，共同參與術前討論。（4）主管醫生匯報患者病情及相關資料，使用旭東公司三維閱讀軟件（viewer）播放患者病灶的數字醫學技術三維重建圖像。（5）責任護士匯報患者的護理資料。（6）各級醫生討論制定手術方案，并進行仿真手術演示。（7）護士長、護理組長和責任護士根據術前討論情況，以及患者的病情、手術情況、個性特征和需求制定護理措施。（8）手術配合護士根據討論結果預先做好器械、耗材及患者等準備。
2.3評價指標
評價兩組患者在并發癥發生率、住院日、護理服務滿意率。并發癥包括膽瘺、腸瘺、胰瘺、吻合口出血、胸腔積液、傷口出血、傷口及腹腔內感染、肺部感染、泌尿系感染、門靜脈及下肢深靜脈血栓、壓瘡等，統計并發癥發生率。以上數據均由醫院質量管理科在患者治愈出院后統計所得。
2.4統計學方法
用SPSS13.0進行處理，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
3結果
對照組發生1起醫療糾紛，觀察組未發生醫療糾紛。兩組患者并發癥發生率、平均住院日、護理服務態度滿意率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。
4討論
4.1實施以數字醫學技術三維可視化系統為依托、醫護患三方參與的術前討論模式,降低了患者術后并發癥的發生率，縮短了平均住院日觀察組實施以數字醫學技術三維可視化系統為依托、醫護患三方參與的術前討論模式，一方面，醫學圖像三維重建是通過64排螺旋CT和MI一3DVS軟件得到的仿真模型，重建的三維圖像有較強的真實感，能立體地顯示肝膽、胰、脾病灶及其內部管道結構的位置、形態及其與周圍大血管等結構的解剖關系，可按照使用者的意圖，通過放大、縮小、旋轉從任意角度和任意距離來觀察，并可設置肝臟、膽管或血管的透明度，充分顯示出它們的解剖學關系，幫助醫生在手術前合理制定個體化的手術方案，選擇最佳的手術方式[2]。護士通過直接、形象地觀看，等于參與了整個手術過程，對于手術的方式、部位、引流管放置的具置等有了預先、清楚地了解，為提前做好術后準備、護理計劃和應對措施提供了依據。另一方面，醫、護、患三方共同參與的術前討論，不僅使責任護士對疾病的病因、治療、診斷、護理等方面的知識有了更深、更全面的了解，使醫生能及時獲取患者的病情變化、心理狀況和護理計劃；配合手術護士能為第2天的手術做好周密的儀器和材料準備；而且由于患者及家屬的參與，使護士能針對不同文化背景、不同職業、不同需求的患者制定出更合適、具有個性化、全面的術后診療護理路徑。醫護患三方參與術前討論模式的實施，增加了手術成功率、減小了手術損傷、降低了手術風險和術后并發癥發生率，從而縮短了平均住院日。
4.2實施以數字醫學技術三維可視化系統為依托、醫護患三方參與的術前討論模式,提高了患者滿意度，減少了醫療護理糾紛因文化背景、職業和來源的不同，不同患者對專業知識的理解能力存在很大的差異；也由于手術的不可知性，使患者及家屬在手術前產生很大的心理、精神壓力，無法充分理解手術的必要性和可能性。一方面對手術寄予很大的希望，一方面又心存懷疑和恐慌，一旦手術出現意外，醫療糾紛很快產生。運用腹部醫學圖像三維可視化系統得出的仿真模型和仿真手術的演示，能更加直觀和形象地顯示病灶的部位、大小、與周圍血管的關系等等，再通過醫護雙方進行通俗地講解，使患者清楚自己的病情和手術情況。在可知的情況下，把人體內臟及手術所帶來的神秘面紗揭開，增強了患者康復的信心和科學的期望值。而醫、護、患三方共同參與的術前討論，不僅滿足了每例患者的個性特征、不同需求和情感心理需求，減輕了焦慮，使患者從以往的被動接受治療轉為主動參與治療，更了解了如何配合治療，從而增強了患者戰勝疾病的信心和毅力，促進了疾病的康復；又密切了三方關系，使患者對醫護人員的理解和信任度增加，提高了服務態度滿意率，減少了醫療護理糾紛的發生。
在內科學課程設計時要明確高職醫學影像技術專業人才培養目標：為基層醫療衛生系統培養緊缺人才。經過3年時間，使學生成為適應基層醫療衛生事業改革，掌握醫學影像技術基本理論及技能，能從事放射診斷、超聲診斷等工作的高素質應用型人才。
1.2應具備的能力
掌握基礎醫學、臨床醫學基本理論知識和臨床技能等；熟練掌握常見病的放射診斷、超聲診斷基本知識、理論，具備從事醫學影像診斷臨床工作的能力；具備正確的思維方式和綜合運用相關知識分析解決臨床問題、做出正確影像診斷的能力。
1.3主干學科、主要課程
該專業主干學科包括基礎醫學、臨床醫學、醫學影像學。主要課程包括內科學等。
2高職醫學影像技術專業內科學理論教學課程設計
2.1突出高職醫學影像技術專業特色及就業崗位需要的知識
高職醫學影像技術專業學生文化基礎較薄弱，對學習公共課、專業基礎課、綜合素質類課程興趣不高。因此，內科學課程設計不能模仿和照搬本科課程，也不能把中專的課程簡單地組合起來。高職醫學影像技術專業人才培養模式必須進行相應改革，才能適應社會，尤其是基層醫療單位對人才的需求。通過適當精簡、融合、重組、增設等，打破原有課程設計界限，優化課程和教學內容體系；突出職業能力培養與崗位技能訓練，以突出操作能力、注重臨床教學、加強技能實踐、適應基層需要為原則，設置醫學影像技術專業內科學課程體系。近年來我們按照這個思路，以“實際、實用、實踐、實效”為原則，在制訂內科學教學計劃時重點選擇必須具備的基本理論知識和技能，以常見病、多發病為重點，以增強動手和分析解決實際問題能力為核心，體現崗位需要的知識。
2.2明確內科學的重要性，激發學生學習興趣
2.2.1明確內科學的地位
開始授課前向學生介紹內科學與專業課程、臨床工作的關系，以激發學生的學習興趣。讓學生明白內科學在臨床醫學中占有極其重要的地位，是臨床各科的基礎學科，所闡述的內容在臨床醫學的理論和實踐中具有普遍意義，是學習和掌握其他臨床學科知識的重要基礎。其涉及呼吸、循環、消化、泌尿、造血等系統的常見病以及理化因素所致的疾病，與外科學并稱為臨床醫學的兩大支柱學科。
2.2.2明確內科學學習的意義
內科學的教學任務和目的是：通過教學使學生掌握內科常見病、多發病的病因、發病機制、臨床表現、診斷要點和防治措施，為日后學習其他臨床學科和從事臨床實踐或基礎研究工作奠定堅實基礎。內科學是其他臨床學科的基礎，亦有醫學之母之稱。內科學是臨床醫學的核心學科，臨床醫學的共性診斷與治療思想集中表達在內科學中；且在臨床實踐中，內科疾病也最為常見，其涉及面廣，整體性強，既有自身的理論體系，又與基礎醫學密切相關，其診療原則與方法亦適用于其他臨床各科。
2.2.3明確內科學的學習方法
內科學的學習方法是通過病史詢問或面談后，進行體格檢查，根據病史與檢查所見做實驗室檢查與影像學檢查，以期在眾多鑒別診斷中排除可能性較低者，獲得最有可能的診斷，給出合理治療方案。
2.3改革教學方法和教學手段，提高學生學習積極性
2.3.1重視“三基”教學，強化教學與臨床實踐的關系
“三基”即基礎理論、基本知識、基本技能。內科學學習以疾病為中心進行講解，包括病因、發病機制、病理解剖、生理變化、臨床表現、影像學診斷方法和防治措施等。如學習“慢性支氣管炎”時，先讓學生復習支氣管的解剖和生理特點，炎癥的病理特點，咳嗽、咳痰的臨床特點及影像學特點，再進行討論并提出診斷依據，給予合理治療，從而達到基本理念與臨床知識的有機結合，為形成正確的臨床思維奠定基礎。
2.3.2重視疾病間影像診斷的鑒別
影像診斷的主要依據是圖像，通過對圖像的觀察、分析、歸納和總結作出診斷。內科學課堂教學注重啟發式和討論式教學，采取多種教學方式，以培養學生主動學習、分析問題的能力。如肺炎鏈球菌肺炎、肺結核病早期，病變部位病理改變為滲出性炎癥，影像學檢查表現為相似的X線征象，但這兩種疾病的典型臨床表現不一樣，如發熱癥狀，肺炎鏈球菌肺炎多呈稽留熱，肺結核病人多表現為長期低熱，于午后或傍晚開始，次日晨降至正常。通過對這兩種疾病的介紹，引導學生明確學習內科學的重要性和意義，使學生明確影像學檢查只是輔助檢查，必須結合臨床表現進行分析才能得出合理的影像診斷，從而為臨床醫生明確診斷提供依據。
2.3.3利用多媒體教學設備進行教學，增強直觀性
充分利用多媒體等教學手段進行教學，增強直觀性，加深學生感性認識，激發學生的學習興趣。在教學中為了增加對學生的感官刺激，彌補臨床見習中的不足，通過多媒體展示臨床病例后再進行教學。如講授“慢性支氣管炎”“肺心病”時，先以病案形式展示實例，激發學生的求知欲，使其積極參與到教學中。教學中還可通過對解剖、病理生理知識的復習來闡述疾病的演變和表現、兩種病之間的聯系、影像診斷的變化，組織學生進行討論，提出診治方案，不僅使學生產生成就感，而且提高了其分析、探索問題能力，從而收到良好的教學效果。
2.3.4強調教學總結和復習
教學中對一堂課的內容加以歸納、總結和復習，使學生明確重點，從而達到鞏固知識、加深理解的目的。課堂導入和結束的方法多種多樣，只要能提高教學效果的方法就是好方法。如教師對“肺結核”一病講授完理論知識后，就要引導學生進行總結，明確“肺結核”臨床分5型，每型的影像特征不同。
2.3.5改革考核方法，評價學生綜合能力
重視課間學習，培養學生理論聯系實際意識，從而提升學生操作技能。改革考核方法，評價學生的綜合能力，如通過病例分析引導學生注重理論知識與臨床實踐相結合，明確崗位需求、就業要求，為培養應用型人才奠定基礎。
3加強教師實踐能力和綜合能力培養
教師的能力評價對教師的業務發展具有導向作用。高職院校只有一部分教師有深入生產第一線實踐的經歷，大部分教師缺乏動手能力，不能將醫院最新技術引入教學之中。隨著經濟的發展和社會的進步，高職“雙師型”教師已成為主要的師資力量。教師應定期深入臨床，熟練掌握臨床技能，了解相關的政策、法律法規，了解社區醫療、農村衛生室崗位需求；認真備好、寫好教案，全面推進素質教育，為培養具有較強實踐能力的醫學人才貢獻力量。
2實驗診斷具體方法
2.1實驗診斷前的準備工作
首先實驗診斷技術人員必須提高自己的知識水平，不斷學習，鉆研專業技能，經常去醫院了解醫學發展動態，以便使教學與臨床實踐緊密結合，從而獲得更多、更新的知識。其次，上課前要熟悉每個實驗的目的、要求、試劑配制、用具的準備、提前預示，以掌握實驗診斷的全過程和預計可能出現的問題。例如，微生物基礎實驗課中如果標本制作的結構不清楚、不典型、染色模糊、有人工假象，那么學生觀察起來則很吃力，不能獨立找到所要了解和掌握的結構內容。還有在進行細菌生化鑒定方面實驗時，如果沒有進行預示，不知道細菌培養生長的情況如何，實驗診斷中出現的問題就很難給學生解釋，這就必然影響學生的實驗情緒，影響實驗診斷結果。因此實驗診斷前的準備工作至關重要。
2.2運用實驗診斷教學方案
傳統的教學模式往往是教師牽著學生的鼻子走，多以“滿堂灌”方式指導進行實驗，故導致學生有依賴心理，不動腦思考，對實驗診斷過程及結果不甚明傳統的教學模式往往是教師牽著學生的鼻子走，多以“滿堂灌”方式指導學生進行實驗，故導致學生有依賴心理，不動腦思考，對實驗診斷過程及結果不甚明了，從而使整個實驗課效果不理想。近年來，我們在教學中開展了綜合性實驗診斷教學，即學生獨立設計和完成一次實驗，教師只提供必要的器材和試劑，提出實驗診斷技術要求和操作事項。
2.3做好實驗診斷的考核方法
以往實驗成績的考核，過分依賴報告的優劣，導致學生不注重實驗過程，片面追求實驗結果的正確性和實驗報告的篇幅與整潔程度，嚴重制約了對學生綜合素質的培養，導致學生對實驗課的不重視，不當回事。近幾年我們將實驗課獨立出來，成為單獨的一門課后，學生普遍重視起來，提高了他們對實驗的重視程度，調動了他們學習的積極性，保證了成績評定的客觀和公正、提高了實驗的教學效果。
3展望
隨機抽取于2010年7月在我院乙肝治療的40例感染性疾病患者，年齡分布為35～55歲。調查的40例患者均為感染性疾病患者，全身均無系統性疾病和藥物過敏史?；颊咝枰M行采血、化驗等輔助檢查?，F將40例感染性疾病患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組人數20人，男11人、女9人，對照組人數20人，男10人、女10人。分組完全按照隨機分組的方法來進行分組，不考慮年齡、性別及疾病。顯示結果具有統計學意義。
2．納入和評價標準:
納入標準:年齡在35～55歲的感染性疾病患者;沒有免疫缺陷等疾病、智力正常、自然狀況一切正常;排除標準:存在感覺功能缺陷;先天性的疾病;高血壓等。
3．方法:
實驗組采用生物芯片技術對感染性疾病的患者進行檢測，對照組采用傳統檢測方法對患者進行檢測，即常規的ELISA檢測。兩組的用藥方法用量相同。對照組:傳統檢測法;實驗組:生物芯片技術檢測法，根據對感染性疾病病毒的敏感度進行評價。
4．效果評價標準:
觀察檢測感染患者病毒的靈敏度作為評估標準。5．統計學處理:采集到的數據采用SPSS15．0軟件進行統計學分析，百分率(%)表示計數資料，定性資料的比較采用χ2檢驗，成組設計的t檢驗用于組間比較，當P＜0．05時，可認為差異有統計學意義。
二、結果
數據顯示P值小于0．05，表示調查結果具有統計學意義，即表明生物芯片技術對感染性疾病的患者檢測效果優于傳統檢測法。
三、討論
感染性疾病主要是由病毒和細菌引起的。除了理解感染性疾病的發病機制之外，臨床上通過檢測病毒/細菌其相應的免疫標志物在人體中的存在，對病因診斷與治療意義重大，但傳統檢測的方法，如ELISA費用較高。由于生物芯片技術的引進，大大增強了對疾病的治療與檢測的效率。由乙肝病毒(HBV)、丙肝病(HCV)引起的病毒性肝炎是全世界主要的公共健康問題。生物芯片技術能夠同時檢測出不同的HCV抗體。與ELISA技術相比具有較高的敏感性和特異性;且易操作、低成本，非常適用于體外HCV抗體的檢測。Duan等用納金免疫擴增和銀染為基礎構建的蛋白芯片可以同時快速地檢測HBV和HCV的相應抗體HBsAb、HBeAb、HBcAb和HCVAb，而且不存在交叉反應，結果與ELISA檢測的結果無顯著差異。而且芯片技術引入光學生物傳感器技術，突破了常規ELISA技術所采用的底物顯色方法。Ivanov等首次應用IAsys+雙通道光學生物傳感芯片，記錄固定在生物傳感芯片上的抗HBs單抗與血清樣本中的HBsAg的相互作用，從而對乙型肝炎表面抗原進行鑒別。與酶免疫技術對比，它具有靈敏度高、特異性好的特點。生物芯片的應用給臨床檢驗帶來了方便與快捷，人類基因組計劃是為了更好的認識自己進行的一項偉大影響力深奧的研究計劃，但還存在很多的問題和困難，之后的基因組計劃、蛋白組計劃、疾病基因組計劃的都是為了這一目標而產生的。從以上研究結果可以看出，采用生物芯片檢測技術，檢測靈敏度要優于對照組采用的常規檢測手段，并且結果具有顯著性差異。
病理內窺鏡標本一般包括胃鏡、腸鏡標本，喉鏡、氣管鏡標本及膀胱鏡標本。這類活檢組織標本較小，使用常規石蠟制片技術，需要3～4天完成制片，在病人急需手術或治療時，常因等待病理報告時間過長而耽誤臨床診治工作。為此，我們將微波技術應用于內窺鏡標本的制片中，只需1～2小時就完成制片，極大提高了工作效率，且制片質量近似于常規石蠟制片技術，完全符合病理診斷的要求。
1材料與方法
1.1材料選取內窺鏡活檢標本100例，其中胃鏡標本40例，腸鏡標本40例，喉鏡標本20例。要求組織塊小米粒大小，便于固定脫水。
1.2儀器設備三星STG88型微波爐一臺。輸出功率800W，分六級調節（800W、600W、450W、300W、180W、100W）。
1.3所用藥液①固定液：95%乙醇，無水乙醇。②透明液：按質量比3:1配制的硬脂酸-石蠟液態混合物。③Harris蘇木精染液。
1.4微波制片①將組織放入盛有5ml95%乙醇的青霉素小瓶內，用兩層紗布及布繩將瓶口封好，用450W功率微波輻射30秒，至乙醇沸騰。②取出小瓶，將剩余液體倒掉，換成5ml無水乙醇，用450W功率微波輻射30秒。③倒去無水乙醇剩余液體，用硬脂酸-石蠟液態混合物透明，用450W功率微波輻射4～5分鐘。④用熔點為56～58℃的液態純石蠟浸蠟，450W微波輻射5分鐘。⑤組織包埋、切片：包埋時盡量用最小的模具，把所有組織包在一個平面上，切片時待多個組織充分暴露時再切，爭取選擇多個切面，切片厚4～5μm。⑥用微波烤片：450W微波輻射3分鐘。
1.5微波HE染色①切片常規方法脫蠟、脫苯、水洗，經微波烤片后，脫蠟時間減少至5分鐘，脫苯時間也相應減少，水洗時間正常。②吸Harris蘇木精染液3～4滴滴于切片上，完全覆蓋組織，用600W微波輻射30秒，水洗。③1%鹽酸酒精分化1～3秒，碳酸鋰飽和溶液藍化至切片泛藍后水洗1分鐘。④伊紅染色，梯度酒精脫色，中性樹膠封片，鏡下觀察。
2討論
2危險因素及病原學
結核性腦膜炎的危險因素包括年齡，合并艾滋病感染，營養不良，兒童近期麻疹感染，酗酒，惡性腫瘤，成人免疫抑制藥物的使用以及社區疾病的流行。兒童患者尤其是＜5歲的幼兒TBM的發病率顯著增高。結核性腦膜炎的致病菌為結核分枝桿菌。結核分支桿菌是一種革蘭氏陽性、需要、有芽孢的、無運動能力的放線菌目。它具有抗酸性，最常見的抗酸染色法為Ziehl-Neelsen染色法。改良羅氏培養基為培養結核分枝桿菌最常見及最廣泛使用的培養基。TBM主要發生在免疫力低下的患者中，合并HIV感染、酗酒、營養不良等患者中TBM的比例明顯增高。結核分枝桿菌主要通過飛沫傳播。結核分枝桿菌主要在肺泡巨噬細胞中繁殖。細菌通過血液循環，在2-4周內播散到肺外組織以及腦膜、腦實質相鄰部位產生結核性肉芽腫。這些病灶通常存在于腦膜和大腦表面的軟腦膜或室管膜下。肉芽腫內的結核分枝桿菌可處于休眠狀態數年。當干酪樣肉芽腫內的結核分枝桿菌進入到蛛網膜下腔時可發展為結核性腦膜炎。
3發病機理
3.1病原體因素
目前全球主要發現有四個基因譜：印度洋、東亞、東非/印度、歐美[7]。不同基因型的結核分枝桿菌的菌株致病性不同。例如，北京株的結核分枝桿菌與TBM的發病關系密切，歐美菌株主要引起肺結核[8]。此外，這兩種不同基因型的結核分枝桿菌侵犯在宿主時中臨床表現不同。例如，由東亞/北京基因型的菌株引起的腦膜炎的病程相對較短，并且表現為腦脊液中的白細胞數降低，這表明不同基因型的結核桿菌能影響疾病的進程以及顱內的炎癥反應[9]。東亞/北京型菌株與耐藥性結核以及HIV的高發病率緊密相關。泰國的一項回顧性研究發現東亞/北京菌株的一些亞型與TBM的CSF白細胞計數以及疾病的嚴重程度有關，但是與死亡率無明顯相關性。
3.2宿主因素
結核分枝桿菌是一種寄住在宿主巨噬細胞的吞噬小體中的細胞內寄生病原體。受感染的巨噬細胞凋亡是宿主殺滅結核分枝桿菌的一個有效機制。結核分枝桿菌已進化出多種基因型以對抗宿主的免疫反應，使得它能夠在宿主的巨噬細胞內長期存活和繁殖。結核分枝桿菌細胞壁中兩種重要的糖脂:前體脂甘露糖、脂阿拉伯甘露糖脂。脂阿拉伯甘露糖參與抑制了吞噬小體的成熟、細胞的凋亡、巨噬細胞的γ干擾素信號以及樹突狀細胞分泌IL-12。有研究表明，致病性的北京菌株可誘導巨噬細胞分泌大量TNF-α，IL-10，并且下調Toll樣受體-2、Toll樣受體-4以及MHC-Ⅱ類分子的表達。宿主基因的異常能增加結核分枝桿菌的易感性[10、11]。有研究發現LTAH4基因能夠干擾體內TNF水平并且通過觸發異常的炎癥反應增加TBM的易感性。一些研究人員還發現了P2X7受體（一種ATP-Ca2+門控通道）基因具有多態性。通常情況下，P2X7受體的激活可誘導宿主細胞的凋亡和感染性結核桿菌的死亡。但是具有多態性的宿主的巨噬細胞出現了凋亡障礙以及殺滅結核分枝桿菌的缺陷。目前發現Toll樣受體的多樣性與TB的發病有關。Toll樣受體有12個成員，分別能識別病原體、激活并啟動固有免疫、產生細胞因子，最終促進適應性免疫應答的形成。一項最新的調查研究顯示，Toll-IL-1受體域的適配蛋白基因的單核苷酸多態性與TBM的發病風險緊密相關。Toll樣受體-2的多態性已被證明能夠增加宿主患嚴重形式的結核如結核性腦膜炎、粟粒樣肺結核的易感性[12]。這些基因中的單核苷酸的多態性被認為是影響細胞因子的水平以及個體對結核的易感性及抵抗性。γ干擾素基因的多態性也與結合的易感性相關。宿主的易感性與多種因素相關，如患者年齡、致病菌的基因型、病原體的毒性、合并HIV感染以及其他未知的因素。
3.3免疫發病機制
TBM的免疫發病機制至今仍不十分清楚。結核分枝桿菌進入中樞神經系統，巨噬細胞立即識別它們并啟動相應的固有免疫和適應性免疫應答。隨后的炎癥反應可導致血腦屏障的破壞、腦水腫以及顱內壓的增高。小膠質細胞是CNS對結核桿菌產生免疫化學反應的主要細胞。一些研究顯示，小膠質細胞能夠產生多種細胞因子，啟動或促進中樞神經系統的免疫應答（通過促進外周組織中的免疫細胞進入腦組織）。血清及腦脊液中TNF-α、γ干擾素升高的水平與結核性腦膜炎的嚴重程度呈正相關。目前有研究證實合并HIV感染的患者中腦脊液炎癥反應可減輕。腦脊液中的γ干擾素水平的降低與死亡獨立相關，這表明γ干擾素能夠提高宿主的免疫及生存[13]。
4病理學特征
空氣中飛沫中的結核分支桿菌進入人體后觸發肺泡巨噬細胞的級聯反應。菌血癥初期，結核分枝桿菌可血行傳播至身體各個部位，包括腦膜。TBM容易侵犯大腦基底部，引起腦膜應對結核分枝桿菌抗原的強烈的炎癥反應。TBM特征性的病理學特點是腦膜的炎性反應、纖維蛋白性滲出、結核性血管炎以及腦脊液流出通路受阻導致腦積水。結核性滲出物經在腦組織表面會產生不同程度的腦水腫、血管周圍炎性細胞浸潤、反應性的小膠質細胞增生，這些反應被統稱為“邊緣性腦炎”。TBM顯微鏡下的病理學特征為上皮細胞肉芽腫形成、朗格漢斯細胞、淋巴細胞浸潤以及干酪樣壞死。70%的患者有不同程度的血管炎和腦梗死，而大腦中動脈等的大面積腦梗塞僅見于3.2%的患者。滲透、增殖性和壞死性血管炎是導致血栓形成的血管病理基礎。腦血管的變化特征為炎性反應、血管痙攣、收縮，最終導致腦血栓形成。通過炎性滲出物的腦膜靜脈也表現出了不同程度的靜脈炎?；壮睾褪夜苣さ臐B出物粘連，室間孔、中腦導水管和第Ⅳ腦室正中孔或側裂孔狹窄閉塞，腦脊液循環受阻，導致不同程度的梗阻性腦積水。
5臨床表現
醫學研究委員會量表用來評估TBM的嚴重程度。根據這個量表，TBM患者病程可分為三期:Ⅰ期的病人意識完全清醒并且無局灶性的神經系統癥狀；Ⅱ期患者可有感覺異常和局灶性神經功能缺損癥狀如輕偏癱和顱神經麻痹；Ⅲ期病人可有昏迷和嚴重的神經功能損害如多顱神經損害、嚴重的偏癱或截癱。大多數結核性腦膜炎患者在發展為腦膜刺激癥狀之前2-8周有前驅不明原因的感染等疾病病史。常見的非特異性癥狀包括:疲倦、納差、乏力、體重減輕、發熱、頭痛及肌肉酸痛。疾病發展到一定階段患者可出現顱神經損害、視力下降、局灶性神經功能缺損、頸項強直、顱內壓增高等癥狀。老年患者常缺乏非典型臨床癥狀延誤診斷。老年人結核性腦膜炎患者可出現亞急性癡呆如記憶障礙和人格改變的典型額葉樣病變。小兒患者常表現為精神行為異常。HIV陽性患者癲癇的發病率明顯增高。癲癇約發生在50%的小兒患者以及5%的成人TBM患者。癲癇患者的預后較差。低鈉血癥是TBM患者中常見的代謝異常，與預后不良相關。反復嘔吐、ADH分泌異常以及腦性耗鹽綜合征是低鈉血癥的常見原因。低鈉血癥可加重腦水腫，因此需要緊急處理。ADH分泌異常型高鈉血癥多由于下丘腦功能障礙分泌過多的ADH導致鈉水儲留，低鈉血癥多為正常容量型或高容量型。腦性耗鹽綜合征目前認為是由于抗利鈉肽水平升高導致尿鈉丟失過多，并伴隨水分的丟失。臨床補鈉不可過快，防止發生腦橋中央髓鞘溶解綜合征。顱內壓增高是TBM患者最常見的癥狀，并且與死亡率和致殘率相關。顱內壓增高最常見的原因是腦積水，其次是腦水腫。顱內壓增重者可發生腦疝形成。CT/MRI檢查可發現腦室擴大和腦積水。顱內壓增高及腦積水往往提示預后不良。約有20%-30%的患者會出現顱神經的損害。第Ⅵ顱神經損害較常見，第Ⅲ、第Ⅳ顱神經較少受累。顱神經受影響主要是因為基底部的滲出物包繞神經干或者顱內壓增高所致。視力減退也是TBM一種常見并發癥。視神經損害可能的原因為：視交叉性蛛網膜炎、大量腦積水導致第三腦室受壓壓迫視神經、視神經肉芽腫或乙胺丁醇的毒副作用。約有70%的TBM患者發生腦梗塞。梗塞的部位多位于內囊、基底節、丘腦等部位。梗塞多發生于內側丘紋動脈及丘腦穿通動脈供血區。大腦后動脈及其分支的供血區很少受累。梗死可無癥狀，也可以導致嚴重殘疾或死亡，并且與預后不良相關[14]。兒童患者中基底節和內囊梗死的預后較差。單純半球的梗塞預后良好。有證據表明，疾病早期發生的梗塞多由于血管痙攣所致，后期主要原因是血管內膜增生[15]。抗結核治療不能降低腦梗塞的發病率。
6診斷與鑒別診斷
TBM的早期診斷是改善臨床預后的基礎。僅根據患者的臨床表現難以確診或排除TBM，往往確診時已經發生了腦損傷。目前TBM的診斷仍缺乏一個快速、靈敏的方法。
6.1腦脊液檢查
腦脊液檢查是TBM確診的重要檢查方法。特征性的腦脊液改變有助于鑒別其他類型的中樞神經系統感染。典型腦脊液改變為細胞數增多，以單核為主，蛋白增高，糖及氯化物降低。HIV感染患者CSF中細胞數可為0。診斷的金標準為腦脊液中找到結核分支桿菌。TBM患者腦脊液抗酸桿菌涂片的陽性率僅有5-30%。腦脊液培養陽性的臨床診斷率為25%-70%，但是耗時長。HIV相關的結核性腦膜炎細菌涂片和腦脊液培養的陽性率分別為69%和87.9%。增加腦脊液樣本量以及延長涂片檢查時間（至少30min）及反復檢查可提高涂片的陽性率[16]。腦脊液的標本量、癥狀持續時間、腦脊液中中性粒細胞計數、乳酸水平、糖量均與診斷有關。ADA在全身組織中均有分布，在淋巴組織尤其是活動性T淋巴細胞中水平增高，被認為是細胞免疫的標志物。近期一項Meta分析顯示ADA診斷的靈敏度和特異性分別為79%和91%[17]。但是目前認為診斷TBM缺乏特異性，不推薦作為TBM的常規診斷方法[18]，ADA水平升高只能進一步幫助確診TBM。聚合酶鏈反應是檢測腦脊液中結核分枝桿菌的DNA的一種常用方法。腦脊液細菌培養的靈敏度和特異性分別為39%和100%，而是用PCR技術檢測的靈敏度和特異性為75%和100%。腦脊液TB培養陽性的患者靈敏度顯著提高。選擇合適的結核分枝桿菌特異性的DNA以及防止腦脊液標本污染是獲得高特異性的關鍵。腦脊液中找到結核分枝桿菌仍然是診斷的一個巨大的挑戰。一些新型的診斷方法如顯微藥物敏感性實驗（MODS）、ELISA法檢測脂阿拉伯甘露糖抗原正在研究中。
6.2影像學診斷
CT和MRI是TBM的診斷和并發癥的評估常用的影像學檢查方法。腦積水、結核瘤以及腦膜強化是TBM常見的影像學特征[19]。TBM的CT特點包括基底池的強化、滲出物，腦積水以及腦室周圍梗死灶。腦積水及基底池強化是最常見的異常表現。平掃CT上基底池高密度影被認為是敏感性和特異性的表現。脈絡膜從強化以及腦室擴大應高度懷疑TBM。常見的異常表現包括：腦積水，腦膜及基底池強化，腦梗死和局灶性/彌漫性腦水腫，結核瘤。TBM患者腦積水與腦卒中的風險及預后不良存在相關性[20]。MRI比CT檢查敏感性更高。MRI增強檢查可在疾病早期發現腦膜的強化，有報道稱高達39%的TBM患者早期MRI可出現異常表現。在MRI成像中，局部的腦膜強化比彌漫性腦膜強化更常見。此外，胸片或胸部CT發現活動性肺結核尤其是粟粒性肺結核應高度懷疑TBM。
6.3鑒別診斷
各種類型的中樞神經系統感染、血管疾病、炎癥性疾病、腫瘤都需與TBM相鑒別。有時難以同部分細菌性腦膜炎鑒別。TBM有六大特征：病程超過5天，頭痛，腦脊液細胞數＜1000×106/L，顏色淡黃或微混，淋巴細胞比例＞30%，蛋白含量增高＞1g/L[21]。一些炎癥性或自身免疫性疾?。ㄈ鏦egener肉芽腫、結節?。┏艘鹉X膜的炎癥外，還會引起其他器官的炎癥。隱球菌性腦膜炎患者中頭痛通常是最主要的有時甚至是唯一的臨床表現。隱腦患者中腦膜刺激征常不明顯，神經影像學檢查往往也是正常的。腦脊液墨汁染色找到隱球菌可確診。弓形蟲感染患者也可以表現為彌漫性的腦膜炎癥。腦脊液中葡萄糖的濃度明顯降低時，應考慮到癌性腦膜炎的可能。約有5%的腫瘤患者出現癌性腦膜炎。原發性彌漫性腦膜膠質瘤是一種罕見情況，即異位細胞巢的神經膠質瘤種植在軟腦膜上產生類似于慢性感染性炎癥的表現。
7結核性腦膜炎和人類免疫缺陷
病毒HIV感染患者TBM的發病率和死亡率明顯增加。一些研究發現，HIV感染并不會改變TBM患者的臨床表現、實驗室檢查結果、影像學表現以及對治療的反應。HIV陽性患者CD4+細胞計數明顯減少。HIV感染會削弱CSF的炎癥反應，大多數HIV患者腦脊液中可無炎性改變[22]。然而，另外一些相反的研究表明，HIV-陰性TBM患者與HIV-陽性TBM患者臨床表現仍存在不同。例如，有研究指出HIV感染患者中胸片提示活動性肺結核的比例更高，而TBM的經典CT成像（梗阻性腦積水和基底池強化）卻不太突出。HIV-陰性患者顱內占位性病變更加常見。已有報道多重耐藥性TBM的感染及腦脊液的非炎癥性改變。早期的研究發現，HIV感染的TBM患者的嗜中性粒細胞增多、腦脊液細菌涂片及培養的陽性率高，對抗結核藥物的耐藥性高。
8多重耐藥性結核性腦膜炎
（MDR-TBM）耐藥性TBM已成為一個日益嚴重的問題，多重耐藥性結核性腦膜炎的死亡率高達100%[23]。2007年，全球大約有50萬例多重耐藥性結核病,2008年約有44萬MDR-TBM患者，其中印度和中國患者約占一半比例。在結核高發病率國家中，MDR-TBM所占比例約為1%-14%甚至更高。HIV患者中結核菌的耐藥性更常見。單純異煙肼耐藥或合并鏈霉素耐藥對患者的生存率無明顯影響，但是合并HIV感染的患者死亡率明顯升高。
9臨床治療及預后
TBM患者應早期開始抗結核治療。抗結核治療往往需要在找到結核桿菌之前的經驗治療。常用的一線抗結核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙胺丁醇。二線抗結核藥物有乙硫異煙肼、環絲氨酸、對氨基水楊酸、卷曲霉素等。喹諾酮類藥物主要用于耐藥性結核的抗菌治療。大多數一線抗結核藥物（乙胺丁醇除外）都能很好的通過血腦屏障。
9.1抗結核藥物治療方案目前，對TBM的抗結核治療仍沒有一個統一的標準。世界衛生組織推薦以抗結核為基礎的治療。目前對TBM患者推薦至少3個月的強化治療和至少6個月的鞏固治療。強化治療方案包括四種一線抗結核藥物：異煙肼、利福平膠囊、吡嗪酰胺和鏈霉素。TBM患者中抗結核治療的鞏固階段通常延續7-10個月。美國胸科協會指南推薦TBM較長時間（9-12個月）的抗結核治療。HIV陽性患者的抗結核治療與HIV陰性患者治療相同。當患者對合適的抗結核藥物的反應不佳或既往有耐藥性肺結核病史時應考慮到多重耐藥性結核性腦膜炎的可能。有效的指南推薦抗結核方案至少包括五種藥物。治療方案應包括鞘內注射抗結核藥物。在這五種藥物中，必須包含喹諾酮類。治療包括初始的6個月強化治療以及后期12-18個月的鞏固治療。隨著廣泛耐藥性結核病的出現（一種耐多藥結核病至少對異煙肼和利福平，所有氟喹諾酮類，和至少一個的可注射的藥物，如丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素等產生耐藥），對TBM的治療提出巨大的挑戰。免疫重建炎癥綜合征在合并HIV感染的結核患者中也存在致命性的危險。這一并發癥可能在使用抗逆轉錄病毒治療初期或治療后3個月后出現。免疫重建炎癥綜合征的特點是CD4+細胞計數的減少。同時服用抗結核藥物和抗逆轉錄病毒藥物可能會產生明顯的藥物的相互作用。例如，有利福平誘導的細胞色素P-450、P-糖蛋白導致非核苷類逆轉錄酶抑制劑，尤其是蛋白酶抑制劑的濃度降低。這一效應潛在性削弱了抗逆轉錄病毒藥物的療效。
9.2類固醇激素激素可以明顯降低TBM的死亡率以及減輕存活者的神經功能缺損。有研究證明使用地塞米松可改善TBM的預后，這可能是因為地塞米松能減輕腦水腫以及腦梗死的發生率。皮質類固醇激素在TBM患者中的具體作用機制仍不明確。目前認為TBM患者的高死亡率和致殘率與顱內的炎癥反應嚴重性有關。皮質類固醇激素可能由于減輕腦實質和腦膜的炎癥反應、腦水腫以及顱內壓增高。皮質類固醇激素被認為可以調節巨噬細胞產生細胞因子和趨化因子。Simmons和他的同事證明，皮質類固醇激素治療改善預后并不是因為介導腦脊液中免疫炎癥介質的改變或者通過抑制外周T細胞對對結核分枝桿菌的免疫應答[24]?；|金屬蛋白酶為細胞外基質降解的介質并且與CNS的一些炎癥反應的發病機制有關。最新一項研究證實，地塞米松能夠在治療早期降低腦脊液中金屬蛋白酶-9的濃度。作者認為，這可能是皮質類固醇激素能夠改善TBM預后的機制之一[25]。
9.3預后TBM的早期診斷和治療是提高預后的關鍵。然而，抗結核治療只能使不到50%的患者免于死亡和殘疾。成人皮質類固醇激素的使用與死亡率的下降明顯相關。在疾病早期階段開始使用激素可明顯降低死亡率和致殘率。一些研究認為腦脊液中細胞比例，尤其是白細胞計數減低與死亡率呈正相關。存活患者與腦脊液中淋巴細胞比例減少及中性粒細胞比例升高，這提示中性粒細胞的比例有保護作用?；颊吣挲g＜5歲，＞50歲以及病程超過2個月的患者死亡率最高。兒科的一項研究發現，治療后只有20%患者能夠完全恢復，80%的患者死亡或者殘疾。在大多數研究中，疾病的分期是與死亡率相關的一個關鍵因素。一些研究指出，五大因素與預后相關：疾病的Ⅲ期階段，低血糖水平，CSF/外周血血糖比，CSF蛋白水平，以及影像學檢查異常。在對TBM患者預后的多因素logistic回歸分析發現，種族、疾病的分期、抽搐、運動功能、腦干功能障礙以及腦梗死為TBM預后的獨立危險因素[26]。合并HIV感染的TBM患者死亡率更高。在一項比較研究中，HIV感染患者死亡率為63.3%、而HIV陰性患者死亡率僅為17.5%。
